sábado, 19 de mayo de 2007
Unidad 5:" Psicotropicos y Estupefacientes"
Psicotrópicos y EstupefacientesLegislación nacional para su uso y fiscalización: Ley 19303/71Definición: Se consideran psicotrópicos a las drogas, preparados y especialidades farmacéuticas incluidas en las listas anexas I, II, III y IV.PSICOTROPICOS
LISTA I:Drogas de uso prohibido en la elaboración de especialidades farmacéuticas o fórmulas magistrales (ejemplos: mescalina, bufotenina, LSD, etriptamina, etc.)
PSICOTROPICOS LISTA II: (Ritalina, Tamilan, Rubifen, Tratobes)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta oficial archivada.- Asiento: en libro recetario y de psicotrópcicos.
SICOTROPICOS LISTA III: (Temgesic, Luminal, Lotoquis, Rohypnol, Primum, Cumatil)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.
PSICOTROPICOS LISTA IV: (Alplax, Lexotanil, Tranquinal, Prozac, Prinox, Plidex, Octanyl)Importación y Exportación: Los incluidos en la lista I sólo podrán ser importados, exportados o reexportados por puertos o aeropuertos bajo jurisdicción de la aduana de la Capital Federal. Los comprendidos en la lista II, III y IV podrán serlo por cualquiera de las aduanas del país.Tránsito: Los comprendidos en la lista I, II y III en tránsito por el territorio del país deberán estar amparados por un certificado oficial otorgado por la autoridad sanitaria nacional.Elaboración nacional: Los establecimientos habilitados para la elaboración y expendio de drogas y medicamentos deberán inscribir diariamente las operaciones relacionadas con los psicotrópicos incluidos en las listas II, III y IV que tengan o les sean autorizados en el futuro en los registros especiales que determinen la reglamentación.Comercio interior: La enajenación por cualquier título, de los psicotrópicos incluidos en las listas II y III sólo podrán efectuarse mediante formularios aprobados por la autoridad sanitaria nacional y con las constancias que determine la reglamentación. La enajenación por cualquier título de los psicotrópicos incluidos en la lista IV sólo podrá efectuarse con factura especial.Dispensación al público: Los psicotrópicos incluidos en la lista II sólo podrán ser prescriptos por profesionales médicos matriculados ante autoridad competente, mediante receta extendida en formularios oficializados, por triplicado, conforme al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional. Los psicotrópicos incluidos en las listas III y IV sólo podrán despacharse bajo receta archivada, manuscrita, fechada y firmada por el médico.EstupefacientesLegislación nacional para su uso y fiscalización: Ley 17818/68Definición: Se consideran estupefacientes a las sustancias, drogas y preparados enunciados en las listas anexas (Naciones Unidas - Convención Única sobre Estupefacientes del año 1961).ESTUPEFACIENTES LISTA I: (Algedol, Neocalmans, Meperol, Durogesic)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta oficial archivada.- Asiento: en Libro recetario y de estupefacientes.ESTUPEFACIENTES LISTA II: - Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.ESTUPEFACIENTES LISTA III: (Artifene, Klosidol, Aseptobron Unicap, Lentusin, Supragesic)- Compra (farmacias-droguerías): sin vale.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.ESTUPEFACIENTES LISTA IV:Drogas de uso prohibido (ejemplos: heroína, tiofentanil, acetorfina, etorfina, cannabis, etc.Estimación anual: La autoridad sanitaria nacional establecerá anualmente para todo el país:- La estimación de consumo con fines médicos y científicos.- La cantidad utilizada en la elaboración de otros estupefacientes.- La existencia al 31 de diciembre del año anterior.- La cantidad necesaria para agregar a las existencias especiales.- La cantidad para fines de exportación.Importación y Exportación: Sólo podrán ser importados, exportados o reexportados por puertos o aeropuertos bajo jurisdicción de la aduana de la Capital Federal, exceptuando hojas de coca para expendio legítimo en la región limitada por la autoridad sanitaria nacional.Tránsito: No podrán ser sometidos a manipulación alguna que pueda alterar su naturaleza.Elaboración nacional: Los establecimientos habilitados para la elaboración de estupefacientes deberán inscribir diariamente las operaciones en registros especiales, foliados y rubricados por la autoridad sanitaria nacional.Comercio interior: La enajenación por cualquier título, de estupefacientes destinados al comercio o a la industria farmacéutica, sólo podrá efectuarse mediante formularios impresos de acuerdo al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional.Dispensación al público: Los estupefacientes sólo podrán ser prescriptos por profesionales médicos matriculados ante autoridad competente, mediante receta extendida en formularios oficializados, conforme al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional.De ambas leyes (19303 y 17818)Venta legalmente restringida y bajo receta archivada:Los psicotrópicos y estupefacientes de venta legalmente restringida deberán prescribirse mediante recetas extendidas en formularios oficializados por la autoridad sanitaria nacional.Los psicotrópicos de venta bajo receta archivada deberán prescribirse en recetario por duplicado, manuscrito, fechado y firmado por el médico.Las recetas deberán archivarse durante dos años y su destrucción deberá comunicarse a la autoridad sanitaria nacional.Libros de uso obligatorio: Los originales deberán ser copiados en el libro recetario y archivarse por el director técnico de la farmacia durante dos años.Concepto de receta oficial. Partes: La receta deberá ser manuscrita por el médico en forma legible, señalando la denominación del psicotrópico y/o estupefaciente o la fórmula y su prescripción, con cantidades expresadas en letras y números, debiendo constar nombre, apellido, domicilio del enfermo y la dosis por vez y por día. Para despachar esta receta el farmacéutico deberá numerarlas, siguiendo el número correlativo de asientos en el libro recetario, sellarlas, fecharlas y firmarlas en su original y duplicado, remitiendo este último dentro de los ocho días del expendio a la autoridad sanitaria competente. El triplicado de los psicotrópicos deberá ser conservado por el médico.Listas anexas: Son las listas oficiales de psicotrópicos. Y las listas de Convención Única sobre Estupefacientes del año 1961.Legislación penal de estupefacientes: Descripta en la Ley 23737. Código Penal. Delitos contra la salud pública.Importancia para el farmacéutico: Será reprimido con prisión de 6 meses a 3 años el que estando autorizado para la venta de sustancias medicinales, las suministrare en especie, calidad o cantidad no correspondiente a la receta médica o diversa de la declarada o convenida, o sin la presentación y archivo de la receta de aquellos productos que según las reglamentaciones vigentes no pueden ser comercializados sin este requisito.Figuras delictivas del tránsito ilícito: Será reprimido con reclusión o prisión de 4 a 15 años y multa, el que sin autorización o destino ilegítimo: Siembre o cultive plantas utilizadas para producir estupefacientes. Produzca, fabrique o extraiga o prepare estupefacientes. Comercialice con estupefacientes o materias primas para su fabricación. Entregue, suministre, aplique o facilite a otros estupefacientes a título oneroso.Concepto de tenencia: Será reprimido con prisión de 1 a 6 años y multa a quien tuviere en su poder estupefacientes. La pena será de 1 mes a 2 años de prisión cuando por su escasa cantidad y demás circunstancias, surgiere inequívocamente que la tenencia es para uso personal.Diferencias entre consumidor ocasional, abusador y adicto: En el caso de tenencia para uso personal, si el procesado no dependiera física o psíquicamente de estupefacientes por tratarse de un principiante o experimentador, el juez de la causa podrá, por única vez, sustituir la pena por una medida de seguridad educativa en la forma y modo que judicialmente se determine.Medidas curativas y educativas: Cuando el condenado por cualquier delito dependiere física o psíquicamente de estupefacientes, el juez impondrá, además de la pena, una medida de seguridad curativa que consistirá en un tratamiento de desintoxicación y rehabilitación por el tiempo necesario a estos fines y cesará por resolución judicial, previo dictamen de peritos que así lo aconsejen.Importancias: Acreditando un resultado satisfactorio de las medidas curativas y educativas, con reinserción social plena, familiar, laboral y educativa, el juez previo dictamen de peritos, podrá librar oficio al Registro Nacional de Reincidencia y Estadística Criminal y Carcelaria para la supresión de la anotación relativa al uso y tenencia indebida de estupefacientes.Función del farmacéutico en la prevención del uso indebido de drogas: El farmacéutico está en posición sin paralelo de ser el miembro más competente en la comunidad profesional para asesorar a las entidades en cuanto a las drogas y sus efectos.Organismos internacionales encargados del control de estupefacientes y sustancias psicotrópicas:Administración del control de drogas de Estados Unidos de América (DEA).Superintendencia de drogas peligrosas. Policía Federal Argentina.
LISTA I:Drogas de uso prohibido en la elaboración de especialidades farmacéuticas o fórmulas magistrales (ejemplos: mescalina, bufotenina, LSD, etriptamina, etc.)
PSICOTROPICOS LISTA II: (Ritalina, Tamilan, Rubifen, Tratobes)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta oficial archivada.- Asiento: en libro recetario y de psicotrópcicos.
SICOTROPICOS LISTA III: (Temgesic, Luminal, Lotoquis, Rohypnol, Primum, Cumatil)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.
PSICOTROPICOS LISTA IV: (Alplax, Lexotanil, Tranquinal, Prozac, Prinox, Plidex, Octanyl)Importación y Exportación: Los incluidos en la lista I sólo podrán ser importados, exportados o reexportados por puertos o aeropuertos bajo jurisdicción de la aduana de la Capital Federal. Los comprendidos en la lista II, III y IV podrán serlo por cualquiera de las aduanas del país.Tránsito: Los comprendidos en la lista I, II y III en tránsito por el territorio del país deberán estar amparados por un certificado oficial otorgado por la autoridad sanitaria nacional.Elaboración nacional: Los establecimientos habilitados para la elaboración y expendio de drogas y medicamentos deberán inscribir diariamente las operaciones relacionadas con los psicotrópicos incluidos en las listas II, III y IV que tengan o les sean autorizados en el futuro en los registros especiales que determinen la reglamentación.Comercio interior: La enajenación por cualquier título, de los psicotrópicos incluidos en las listas II y III sólo podrán efectuarse mediante formularios aprobados por la autoridad sanitaria nacional y con las constancias que determine la reglamentación. La enajenación por cualquier título de los psicotrópicos incluidos en la lista IV sólo podrá efectuarse con factura especial.Dispensación al público: Los psicotrópicos incluidos en la lista II sólo podrán ser prescriptos por profesionales médicos matriculados ante autoridad competente, mediante receta extendida en formularios oficializados, por triplicado, conforme al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional. Los psicotrópicos incluidos en las listas III y IV sólo podrán despacharse bajo receta archivada, manuscrita, fechada y firmada por el médico.EstupefacientesLegislación nacional para su uso y fiscalización: Ley 17818/68Definición: Se consideran estupefacientes a las sustancias, drogas y preparados enunciados en las listas anexas (Naciones Unidas - Convención Única sobre Estupefacientes del año 1961).ESTUPEFACIENTES LISTA I: (Algedol, Neocalmans, Meperol, Durogesic)- Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta oficial archivada.- Asiento: en Libro recetario y de estupefacientes.ESTUPEFACIENTES LISTA II: - Compra (farmacias-droguerías): con vale oficial.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.ESTUPEFACIENTES LISTA III: (Artifene, Klosidol, Aseptobron Unicap, Lentusin, Supragesic)- Compra (farmacias-droguerías): sin vale.- Dispensación (farmacia): con receta común archivada.- Asiento: en libro recetario.ESTUPEFACIENTES LISTA IV:Drogas de uso prohibido (ejemplos: heroína, tiofentanil, acetorfina, etorfina, cannabis, etc.Estimación anual: La autoridad sanitaria nacional establecerá anualmente para todo el país:- La estimación de consumo con fines médicos y científicos.- La cantidad utilizada en la elaboración de otros estupefacientes.- La existencia al 31 de diciembre del año anterior.- La cantidad necesaria para agregar a las existencias especiales.- La cantidad para fines de exportación.Importación y Exportación: Sólo podrán ser importados, exportados o reexportados por puertos o aeropuertos bajo jurisdicción de la aduana de la Capital Federal, exceptuando hojas de coca para expendio legítimo en la región limitada por la autoridad sanitaria nacional.Tránsito: No podrán ser sometidos a manipulación alguna que pueda alterar su naturaleza.Elaboración nacional: Los establecimientos habilitados para la elaboración de estupefacientes deberán inscribir diariamente las operaciones en registros especiales, foliados y rubricados por la autoridad sanitaria nacional.Comercio interior: La enajenación por cualquier título, de estupefacientes destinados al comercio o a la industria farmacéutica, sólo podrá efectuarse mediante formularios impresos de acuerdo al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional.Dispensación al público: Los estupefacientes sólo podrán ser prescriptos por profesionales médicos matriculados ante autoridad competente, mediante receta extendida en formularios oficializados, conforme al modelo aprobado por la autoridad sanitaria nacional.De ambas leyes (19303 y 17818)Venta legalmente restringida y bajo receta archivada:Los psicotrópicos y estupefacientes de venta legalmente restringida deberán prescribirse mediante recetas extendidas en formularios oficializados por la autoridad sanitaria nacional.Los psicotrópicos de venta bajo receta archivada deberán prescribirse en recetario por duplicado, manuscrito, fechado y firmado por el médico.Las recetas deberán archivarse durante dos años y su destrucción deberá comunicarse a la autoridad sanitaria nacional.Libros de uso obligatorio: Los originales deberán ser copiados en el libro recetario y archivarse por el director técnico de la farmacia durante dos años.Concepto de receta oficial. Partes: La receta deberá ser manuscrita por el médico en forma legible, señalando la denominación del psicotrópico y/o estupefaciente o la fórmula y su prescripción, con cantidades expresadas en letras y números, debiendo constar nombre, apellido, domicilio del enfermo y la dosis por vez y por día. Para despachar esta receta el farmacéutico deberá numerarlas, siguiendo el número correlativo de asientos en el libro recetario, sellarlas, fecharlas y firmarlas en su original y duplicado, remitiendo este último dentro de los ocho días del expendio a la autoridad sanitaria competente. El triplicado de los psicotrópicos deberá ser conservado por el médico.Listas anexas: Son las listas oficiales de psicotrópicos. Y las listas de Convención Única sobre Estupefacientes del año 1961.Legislación penal de estupefacientes: Descripta en la Ley 23737. Código Penal. Delitos contra la salud pública.Importancia para el farmacéutico: Será reprimido con prisión de 6 meses a 3 años el que estando autorizado para la venta de sustancias medicinales, las suministrare en especie, calidad o cantidad no correspondiente a la receta médica o diversa de la declarada o convenida, o sin la presentación y archivo de la receta de aquellos productos que según las reglamentaciones vigentes no pueden ser comercializados sin este requisito.Figuras delictivas del tránsito ilícito: Será reprimido con reclusión o prisión de 4 a 15 años y multa, el que sin autorización o destino ilegítimo: Siembre o cultive plantas utilizadas para producir estupefacientes. Produzca, fabrique o extraiga o prepare estupefacientes. Comercialice con estupefacientes o materias primas para su fabricación. Entregue, suministre, aplique o facilite a otros estupefacientes a título oneroso.Concepto de tenencia: Será reprimido con prisión de 1 a 6 años y multa a quien tuviere en su poder estupefacientes. La pena será de 1 mes a 2 años de prisión cuando por su escasa cantidad y demás circunstancias, surgiere inequívocamente que la tenencia es para uso personal.Diferencias entre consumidor ocasional, abusador y adicto: En el caso de tenencia para uso personal, si el procesado no dependiera física o psíquicamente de estupefacientes por tratarse de un principiante o experimentador, el juez de la causa podrá, por única vez, sustituir la pena por una medida de seguridad educativa en la forma y modo que judicialmente se determine.Medidas curativas y educativas: Cuando el condenado por cualquier delito dependiere física o psíquicamente de estupefacientes, el juez impondrá, además de la pena, una medida de seguridad curativa que consistirá en un tratamiento de desintoxicación y rehabilitación por el tiempo necesario a estos fines y cesará por resolución judicial, previo dictamen de peritos que así lo aconsejen.Importancias: Acreditando un resultado satisfactorio de las medidas curativas y educativas, con reinserción social plena, familiar, laboral y educativa, el juez previo dictamen de peritos, podrá librar oficio al Registro Nacional de Reincidencia y Estadística Criminal y Carcelaria para la supresión de la anotación relativa al uso y tenencia indebida de estupefacientes.Función del farmacéutico en la prevención del uso indebido de drogas: El farmacéutico está en posición sin paralelo de ser el miembro más competente en la comunidad profesional para asesorar a las entidades en cuanto a las drogas y sus efectos.Organismos internacionales encargados del control de estupefacientes y sustancias psicotrópicas:Administración del control de drogas de Estados Unidos de América (DEA).Superintendencia de drogas peligrosas. Policía Federal Argentina.
viernes, 11 de mayo de 2007
Curriculum Prof. Eduardo Marcelo Cocca
Eduardo Marcelo Cocca
Nacido en la Ciudad de Buenos Aires, el 16 de Julio de 1948, hijo de Gerardo Cocca (Farmacéutico, fallecido) y de Agustina Prieto (Docente, fallecida) ; casado con Alicia Josefina Carulli (Artista Plástica) ; un hijo Ciro (Estudiante).
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Actividad Docente
Docente con el cargo de Jefe de Trabajos Prácticos, durante 24 meses, en la Facultad de Derecho de la Universidad de Lomas de Zamora, en la cátedra Realidad Social Latinoamericana y Derecho.
Docente en la Facultad de Derecho, de la Universidad Maimonides, en la cátedra de Derecho Empresarial ( orientación Derecho Constitucional).
Docente a cargo de las cátedras “EconomÃa y Legislación “ y Ejercicio y Administración Farmacéutica†en la Universidad Kennedy.
Docente de Legislación y Práctica Aduanera en la Universidad Kennedy.
Docente de Derecho Administrativo en la Universidad Kennedy.
Profesor Adjunto, de Economia Politica, de la Carrera de Abogacia de la Universidad Abierta Interamericana.
Docente de Aspectos Eticos y Legales del Periodismo en la Universidad Kennedy.
Profesor de Aspectos Legales de la Informatica, en la Lic. en Sistemas de la Universidad Kennedy
Profesor Universitario especialista en Derecho, egresado como tal, del Profesorado Universitario de la Universidad Maimonides.
Soy colegiado, matriculado en el Colegio Publico de Abogados de la Capital Federal (Tomo 74; Folio 0976) y en la Cámara Federal De Apelaciones de la Plata (Corte Suprema de Justicia de la Nación), (Tomo 201; Folio 795)
Conferencias ( Como expositor principal)
MetodologÃas de Estudio en la Universidad
Dadas en la Facultad de Ciencias Sociales, de la Universidad Nacional de Lomas de Zamora, dirigida a alumnos de las facultades de: Derecho, económicas, ingenierÃa y sociales.
14 de mayo de 2004, 11 de junio de 2004.
TÃtulos Profesionales Obtenidos ( habilitantes)
Procurador
Abogado
Profesor Universitario ( en Derecho)
Autor del texto
“Realidad Social Latinoamericana y Derecho “ ( sin publicar )
“Los Desamparados “Revista Académica.- Noviembre 2005.-N° 6.- sección Salud.- del Equipo Federal de Trabajo.- www.eft.org.ar
Curso estudios Primarios en la Escuela N° 18 de la Ciudad de Avellaneda, Provincia de Buenos Aires y Secundarios, obteniendo él titulo de bachiller en el Instituto José Hernández de la Ciudad de Avellaneda.
Durante un periodo de 10 años, desarrollo tareas como Delegado CientÃfico en los siguientes Laboratorios Farmacéuticos: Merck Sharp & Dohme; Elea y Gador, desarrollando sus tareas en Capital Federal y Interior del PaÃs en áreas Medico, Farmacéuticas y BioquÃmicas.
Fue representante del Institute Pasteur de Paris para Republica Argentina.
Autorizado por resolución de la Comisión Nacional de EnergÃa Atómica para la importación de material radiactivo(iodo, carbono14) para fines médicos, bioquÃmicos o de investigación.
Comerciante siendo propietario de 2 farmacias en la Ciudad de Buenos Aires dedicándose personalmente a su atención.
Durante un largo periodo desarrollo tareas en el Estudio JurÃdico Veltri & Asociados de Levalle 350 Avellaneda, Provincia de Buenos Aires, desarrollando propias del Estudio JurÃdico como asà también del ámbito tribunalicio.
Seminarios en educación universitaria
Seminario : TeorÃas del Aprendizaje
Seminario : Didáctica y CurrÃculo
Seminario : PedagogÃa Universitaria,
Seminario : Trabajo y Rol Docente
Seminario : PolÃtica Educativa y Legislación Universitaria
Seminario: Estrategias de Enseñanza
Seminario: Evaluación de los Aprendizajes
Cada uno de estos Seminarios de cuatro meses de duración, realizados en la Universidad Maimonides
Cursos Realizados
· Charla debate sobre Privatizaciones, a cargo del Dr. Rodolfo Terragno, Facultad de Derecho de la U.N.L.Z. Septiembre 1993
· Conferencia sobre Desarrollo Sustentable, 23 de septiembre de 1995, Facultad de Ciencias Económicas de la U.N.L.Z.
· Curso sobre IVA., 1 de noviembre de 1995, Facultad de Ciencias Económicas de la U.N.L.Z.
· Primeros jornadas sobre Hecho Delictivos y Protección del Individuo, 1 de Octubre de 1997, Colegio de Abogados de Lomas de Zamora.
· Jornadas de Derecho. Reflexiones sobre el Derecho Administrativo a cargo del Dr. Roberto DormÃ, 14 de julio 1998, Colegio de Abogados de Lomas de Zamora y Municipalidad de Avellaneda.
· Jornada de Derecho ´´ PolÃtica Proteccional del Menor y la familia, 15 de septiembre de 1998, en la U.N.L.Z, Colegio de Abogados de Lomas de Zamora.
· Charla debate sobre ´´ Secuestro y Apropiación de Menores a cargo del Dr. Alberto Pedrocini, Comisión de Derechos Humanos del C.A.L.Z, 18 de septiembre de 1998.
· Jornadas sobre Prevención de Delito; Ley de Armas; Reformas Legislativas; y Sistema Registral, en octubre de 2000 en la U.N.L.Z.
· Seminario Organizado por A.G.R.A.F.A., un curso sobre Pericias BalÃsticas en noviembre de 2000 en la U.N.L.Z.
· Jornadas sobre Ley de Armas; Prevención de Delito; Seguridad Pública y Ciudadana en octubre de 2001 realizado en la Facultad de Derecho de la U.N.L.Z.
· Seminario de Práctica JurÃdica Intensiva en el Fuero Penal realizado en la Facultad de Derecho en la U.N.L.Z.
· Ministerio de Desarrollo Social de la Nación. Consejo Nacional de la Niñez, Adolescencia y Familia. Jornadas Constitutivas de la Red Nacional de Oficinas de Protección de los Derechos de los niños, niñas, y adolescentes. Buenos Aires diciembre 10 y 11 de 2001.
· Jefatura de Gabinete de Ministros, Subsecretaria de la Gestión Publica.- Premio Nacional a la Calidad .- sector publico.- Seminario de Entrenamiento, para acceder como Jurado del Premio Nacional a la Calidad 18; 19 y 20 de mayo de 2005.- desarrollado en el Instituto Nacional de la Administración Publica
· Congreso de la Nación.- Senado de la Nación.- XII Congreso Nacional “ Diagramando entre todos las Bases Constitucionales de América Latina y el Caribe “ 25 y 26 de agosto de 2005.- Salón Arturo Illia. Instituto Federal de Estudios Parlamentarios.
· Congreso de la Nación, Senado de la Nación; salón Rosado.- Presentación de las Bases Constitucionales para América Latina y el Caribe.- Equipo Federal de Trabajo y el Instituto federal de Estudios Parlamentarios.- 12 de diciembre de 2005.-
Beneficios del AJO
Nombre Científico: Allium sativum L.Nombres Populares:
Español: ajoPortugués: alho, alho hortense
Inglés: garlicOtros: aglio (Italiano), ail (Francés), Knoblauch (Alemán).
Descripción Botánica: Se trata de una hierba anual perenne, perteneciente a la familia de las Alliáceas, caracterizada por crecer formando bulbos (popularmente conocidos como “cabezas”) de hasta 20 dientes o más. El tallo nace a partir de estos bulbos, pudiendo alcanzar una altura cercana a los 50 cm. A partir de la vaina alargada que rodea al tallo nacen las hojas, lineares, dispuestas en forma de roseta. Las flores son blancas o rosadas, conformando una umbela en el extremo del tallo que se cierra antes de la floración.Hábitat: El ajo es originario de Asia Central, probablemente del sudoeste de Siberia. En la actualidad se encuentra distribuido y cultivado en casi todo el mundo.Parte Utilizada: Bulbos. La forma de recolectar los bulbos es a través de la observación de la marchitez de alrededor del 20% de las plantas. Una vez arrancados, se dejan en el campo hasta que las hojas se sequen totalmente. Luego se almacenan en un lugar seco y fresco.Historia: El uso del ajo se remonta a los comienzos de la humanidad. El término Allium derivaría del celta all = caliente, picante. Tres mil años a.C era utilizado por los sumerios para combatir parasitosis y prevenir epidemias. Ha sido mencionado 22 veces en el papiro egipcio de Ebers que data de aproximadamente el 1500 a.C., mencionándose varios usos: cefaleas, trastornos cardíacos, mordeduras de serpiente, parásitos y tumoraciones. Asimismo, existen escritos que mencionan a un dentista egipcio llamado Hesy Ra, que solía taponar las caries de sus pacientes con un empaste basado en dientes de ajo mezclado con miel, lo cual proporcionaba inmediato alivio.El historiador griego Herodoto hizo mención al consumo de ajo por parte de los esclavos egipcios para evitar que las epidemias de tifus y cólera mermaran sus fuerzas durante la construcción de la pirámide de Keops. Incluso en algunas obras de Homero se hace referencia al uso propiciado por los iatros (médicos griegos) que lo empleaban junto con hierbas aromáticas en calidad de analgésico y desinfectante de heridas de guerra. Otros escritos hacen referencia al empleo del ajo durante los primeros Juegos Olímpicos llevados a cabo en Grecia, el cual era empleado como estimulante.También las culturas nórdicas, representadas en el mundo antiguo por los fenicios y vikingos, lo llevaban en sus navíos para mantener el vigor y fuerzas durante las largas travesías. Los romanos conocieron las virtudes del ajo a partir de los usos conferidos por los griegos. Plinio el Viejo hace mención a 61 usos terapéuticos del ajo. Hipócrates refería sus propiedades diuréticas y laxantes mientras que Aristóteles lo recomendaba contra la hidrofobia. Quizás el máximo difusor romano de las virtudes del ajo haya sido el médico militar y viajero Dioscórides a través de sus escritos.Al llegar la Edad Media, el ajo sufre una etapa de eclipsamiento, ya que se lo relacionaba con conjuros malignos al formar parte de muchas fórmulas elaboradas por las “brujas”. Durante la epidemia de peste, la población pobre colocaba ristras de ajo en sus hogarescomo preventivo. Este uso por la clase humilde hizo relacionar al ajo con la pobreza, a tal punto que el rey de Castilla Alfonso XI, en el año 1330, funda la Orden de la Banda en la cual prohibía su consumo a nobles e hidalgos caballeros, bajo pena de no ser admitidos en la corte durante 30 días. A tal fin, se solía “oler” a todo aquel que se acercaba al rey. Hacia fines del siglo XVIII en la zona de los Balcanes, se mantenía aún la costumbre de colocar ristras de ajo en las noches de luna llena sobre puertas y ventanas de las casas con el fin de ahuyentar a los espíritus malignos conocidos como wurdalaks.En 1844 el Dr. Twertheim aisla el aceite de ajo para uso culinario y medicinal. Ya en el siglo XX, los médicos que acompañaban a las tropas durante la Primera Guerra Mundial, utilizaban extractos de ajo para evitar infecciones y gangrenas en las heridas de los soldados. En la década del '30 el doctor Ragnar Huss realiza con éxito los primeros ensayos terapéuticos con extractos de ajo en casos de poliomielitis. A principios de 1950 es aislada la alicina, mientras que los chinos comienzan a tratar los síntomas de la gripe con inyecciones de extracto de ajo. En la década del '60, científicos japoneses logran demostrar que las inyecciones de ajo inhibían el crecimiento de algunos tipos de células tumorales en ratas. En la década del '70 y '80 la cantidad de estudios relativos a los beneficios del ajo, llama la atención del Instituto del Cáncer de USA, quien lo recomienda en la dieta diaria como método preventivo. Por último, dado los continuos avances acerca del uso terapéutico de este bulbo, se realiza en 1991 el Primer Congreso Mundial sobre Ajo.Composición Química:Compuestos azufrados (0,1-0,2%):- Solubles en agua: Derivados de la cisteina: S-alil-cisteina (21%); S-alil-mercaptocisteina, S-metilcisteina y gamma-glutamil-cisteina. Este último componente da origen a la S-alil-cisteina. Caracterizan por ser inodoros.- Solubles en aceite: Sulfuro dialílico; disulfuro dialílico (dialil-disulfuro), alicina (u óxido de disulfuro dialílico), trisulfuro dialílico (dialil-trisulfuro); trisulfuro alilmetílico; aliina (precursor de la alicina), ditiínas, viniloditiínas y ajoene. Caracterizan por ser olorosos.La alicina es un componente oxidante producido por el ajo crudo cuando sus células se rompen (durante el acto del corte por ejemplo). En su producción interviene una enzima denominada aliinasa la cual cataliza la conversión de aliina en alicina, en contacto con el aire y siempre y cuando el pH sea superior a 3 (Lawson L. & Hughes B., 1992). A continuación, la alicina sufre una descomposición rápida hacia compuestos sulfurosos solubles en aceite tales como sulfuro dialílico, disulfuro dialílico y trisulfuro dialílico. Esta trasformación puede ocurrir también por destilación de la alicina. Asimismo, en presencia de la acción conjunta del calor y de determinados solventes orgánicos (autocondensación), la alicina puede trasformarse en ajoene y viniloditiínas, los cuales también son compuestos solubles en aceite.Todos ellos caracterizan por ser fuertemente olorosos. La combinación de tres moléculas de alicina da lugar a dos moléculas de ajoene: cis y trans. Los compuestos azufrados que se extraen del ajo pueden variar según las condiciones de obtención. Por ejemplo, la destilación en corriente de vapor permite obtener disulfuro dialílico. Los procesos naturales de añejamiento en los que se troza el ajo crudo y se coloca en conserva dentro de tanques de acero durante no menos de 20 meses de procesamiento, permite convertir los compuestos irritantes en compuestos sulfurosos solubles en agua, más estables y seguros, como la S-alil-cisteina, S-alilmercaptocisteina, S-metil-cisteina y aminoácidos sulfurosos. También en los procesos de cocción o en maceraciones en vinagre (a la antigua usanza china).se obtienen compuestos solubles en aguaCompuestos no azufrados: allixina (compuesto fenólico), saponinas, polisacáridos (fructosanos), mucílago, minerales y oligolementos.Contenido Alimenticio: En 100 g de ajo crudo o fresco encontramos: calorías (128-135); proteinas (6,1 g principalmente aliinasa), aminoácidos libres (1,2 g principalmente arginina), hidratos de carbono (27,5 g principalmente fructosanos), grasas (0,1 g), agua (64 g), fibra (0,7-1,5 g), cenizas (1,5 g), calcio (38 mg), fósforo (134 mg); magnesio (26 mg); azufre (80 mg), iodo (0,004 mg); sílice (trazas); sodio (45 mg); hierro (1-1,4 mg); níquel (10 μg); selenio (20 μg); pro-vitamina A (0,1 mg); vitamina B1 (0,1-0,2 mg); vitamina B2 (0,08-0,10 mg); vitamina B3 (0,6 mg); vitamina C (14-17 mg). (Elmadfa I. et al., 1994; Blumenthal M. et al., 2000). Acciones Farmacológicas: Desde 1844 hasta la fecha se han descubierto más de 200 sustancias componentes del ajo. Entre ellos, la alicina ocupó siempre el lugar más destacado pensándose que era la sustancia más activa desde el punto de vista terapéutico. Sin embargo, estudios desarrollados en los últimos veinte años han demostrado que los compuestos azufrados solubles en agua (presentes en el ajo añejado o ajo estacionado) podrían ser quizás aun más activos. Los trabajos con ajo añejado se describirán con la sigla AGE (Age Garlic Extrac).Quienes dudaban de los efectos del ajo, alegaban que al ser inhibida o destruida la alicina por medio de la cocción, se perdían todas propiedades terapéuticas. Por este motivo, muchos médicos recomendaban la ingesta de ajo crudo, lo cual resultaba “antisocial” para algunos pacientes. Sin embargo, los últimos conocimientos aportados acerca de la transformación de la alicina hacia compuestos más activos durante la cocción o añejamiento,ha originado un nuevo viraje desde el punto de vista alimenticio y terapéutico. Destacan en el ajo sus propiedades antiparasitarias, antihepatotóxicas, hipotensoras arteriales, hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antiagregantes plaquetarias, antimicrobianas, antitumorales y antioxidantes. Para una mejor comprensión se dividirán los ensayos biológicos realizados, de acuerdo a la actividad terapéutica propuesta.Acción Hipolipemiante: Numerosos son los estudios que han intentado demostrar el valor de los diferentes extractos de ajo en procesos de hiperlipidemias. Sin embargo, existen algunas controversias respecto a la verdadera eficacia del ajo como hipolipemiante. Mientras que algunos estudios categorizan fehacientemente su accionar, otros dan cuenta de efectos discretos o modestos que apenas superan al placebo. Vale aclarar que los primeros estudios realizados con extractos de ajo revelaban un incremento inicial de lípidos en sangre y menores depósitos de grasas en hígado al cabo de unas pocas semanas. Esto se interpretó como una movilización de lípidos desde el hígado hacia el torrente circulatorio en un primer momento, para luego iniciar una disminución plasmática con posterior eliminación por tracto intestinal principalmente (Kritchevsky D. et al., 1980; Bordia A., 1981; Chi M. et al., 1982). A nivel sérico en ratas se pudo observar tras la administración de extractos secos de ajo, un descenso en los niveles de colesterol total y LDL-colesterol (con incremento del HDL-colesterol), y disminución en la cifra de triglicéridos (Kamanna V., 1982; Lau B., 1983; Adoga G., 1987). Estudios en animales han reportado que la actividad hipolipemiante del ajo estaría vinculado principalmente al compuesto disulfuro-dialílico (dialil-disulfuro), un subproducto de la alicina. Esta actividad se llevaría a cabo por medio de una inhibición en la síntesis de lípidos y a un incremento en la eliminación de esteroles ácidos y neutros (Fulder S., 1989).Otros estudios realizados con extractos de ajo solubles en agua, demostraron inhibir la síntesis de colesterol, ácidos grasos y triglicéridos cuando fueron administrados en hepatocitos de ratas (Liu L. & Yeh Y., 2001). En bajas concentraciones, actúan inhibiendo los primeros pasos de la biosíntesis de colesterol, a nivel de la enzima beta-HO-metil-glutaril CoA reductasa (Gebhardt R., 1993; Gebhardt R., 1995). Respecto a algunos reportes en los cuales se asegura que la alicina puede inhibir la síntesis de colesterol, los mismos no pudieron ser comprobados in vitro a través de cultivos de células hepáticas de roedores (Gebhardt R., 1992).La actividad hipolipemiante también fue observada con el extracto añejado de ajo (AGE) administrado durante 2 semanas junto a una dieta de cereales a dos grupos de gallinas (unas con hiperlipidemia y otras con cifras lipídicas normales). Al finalizar el ensayo se pudo observar una reducción (de tipo dosis-dependiente) del colesterol total, LDL colesterol, apolipoproteina B y la actividad de 3 -HO- metil-coenzima A reductasa, en el primer grupo de gallinas (Qureshi N. et al., 1990; Abuirmeileh N. et al., 1991).En cultivos de células hepáticas de roedores, el AGE demostró inhibir la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos (Yeh Y. et al., 1994), mientras que otro estudio posterior demostró que los suplementos de AGE administrados junto a una dieta normal en humanos, promueve el descenso del LDL colesterol, permaneciendo sin cambios el HDL colesterol (Lin R. et al., 1995). Similares resultados fueron observados en otro estudio realizado sobre 41 pacientes con moderada hipercolesterolemia (220-290 mg/100 ml) a los cuales se les suministró 7,2 g diarios de AGE durante 6 meses. El agregado de semillas de psyllum incrementaría esta acción (Steiner M. et al., 1996). A su vez, el compuesto S-alil-cisteina demostró disminuir el índice aterogénico in vitro por medio de una acción inhibitoria sobre la oxidación de lipoproteinas de baja densidad (LDL), y sobre la activación del factor nuclear kappa B (Ho S. et al., 2001).De acuerdo con un estudio doble ciego realizado en pacientes con hipercolestrolemia moderada a lo largo de 12 semanas, el agregado de extracto seco de ajo en pacientes que previamente habían recibido aceites omega de pescado, logra reducir los niveles de LDL que se mantenían inalterados (Holub B., 1995). En un estudio randomizado a doble ciego, controlado con placebo, efectuado sobre pacientes con moderada hipercolesterolemia, la administración de cápsulas de extractos de ajo con cubierta entérica conteniendo 9,6 mg de alicina sumado a una dieta pobre en grasas, demostró luego de 12 semanas de tratamiento, disminuir las cifras de colesterol total y LDL-colesterol, a la vez que el HDL-colesterol lograba incrementos significativos versus el placebo. Sólo las cifras de triglicéridos no demostraron variaciones (Kannar D. et al., 2001).Sin embargo un ensayo clínico a doble ciego controlado con placebo, realizado con extractos de polvo deshidratado de ajo sobre 51 pacientes con hipercolesterlemia moderada, no arrojó resultados significativos (Gardner C. et al., 2001). Un metanálisis efectuado sobre 19 trabajos randomizados a doble ciego, controlados con placebo, determinó que los extractos de ajo presentan un modesto efecto reductor del colesterol total, en relación al placebo y la dieta (Stevinson C. et al., 2001). En tanto, otro estudio ha puesto en duda que el consumo de extractos de ajo junto a una dieta pobre en grasas logre incrementar el efecto hipolipemiante de la misma dieta (Spigelski D. & Jones P., 2001).Actividad Antiagregante - Antitrombótica: En estudios realizados sobre modelos de superficies arteriales simuladas, el AGE (al igual que el tocoferol) ha demostrado poseer propiedades inhibitorias de la agregación plaquetaria inducida por agentes adherentes como el ADP, colágeno, ácido araquidónico o adrenalina, lo cual no estaría vinculado a la actividad antioxidante demostrada en el ajo (Srivastava K., 1986; Steiner M. & Lin R., 1994; Qureshi N. et al., 1994; Lin R., 1995). Un trabajo clínico realizado sobre 20 pacientes relacionó una mayor actividad fibrinolítica del ajo crudo respecto al ajo cocido. Al cabo de 6 horas de la ingesta de ambas formas culinarias de ajo, se observó una actividad fibrinolítica del 72% en el grupo del ajo crudo contra un 63% del grupo que consumió ajo cocido (Chutani S. & Bordia A., 1981). Los principales parámetros sanguíneos observados tras una ingesta rica en ajo son elocuentes de la actividad antiagregante: incremento en el fibrinógeno sérico y descenso del tiempo de coagulación y en la actividad fibrinolítica (Lau B. et al, 1983). Un estudio llevado a cabo en India, comprobó una sustancial reducción de la tasa de mortalidad en 222 pacientes afectos de coronariopatías de diferente grado, a los cuales se les administró jugo de ajo mezclado con leche, durante varios días (Aschenbach J., 1993). Este estudio arroja resultados similares al observado en la comunidad Jain 14 años antes (Sainani G. et al., 1979). La principal acción cardioprotectora fue vinculada a una mayor producción de fibrinolisina en el grupo de pacientes consumidores de ajo (Lau B., 1988; Kiesewetter J.et al.,1990), lo que al parecer dependería de la dosis ingerida, manteniéndose el efecto entre dos y cuatro semanas (Chutani S. et al., 1981; Legrani C. et al., 1993).Entre los mecanismos propuestos figuran: inhibición de las vías de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa (provocan menor producción de tromboxano), inhibición de la actividad de las fosfolipasas de las membranas, incorporación del ácido araquidónico dentro de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, e inhibición de la actividad del calcio dentro de las plaquetas (Fulder S., 1989; Srivastava K., 1986; Wagner H. et al., 1987). Otros estudios han podido demostrar tanto in vitro como in vivo, que el ajoene también intervendría inhibiendo la función de agregación plaquetaria de manera reversible y en forma dosis-dependiente, siendo para muchos el componente antiplaquetario más potente entre los distintos componentes del ajo estudiados (Makheja A. et al., 1990; Apitz Castro R. et al.,1992). La actividad antiagregante del ajoene es sinergizante a la de otros productos tales como la prostaciclina, forskolina, indometacina y dipiridamol. Asimismo potencia la acción inhibitoria de la PGI2 (Apitz Castro R. et al., 1987; Rendu F. et al., 1989).Nuevas investigaciones han demostrado que otro de los mecanismos de acción en la inhibición de la agregación plaquetaria estaría determinado por la mayor producción de oxido nitroso a nivel intracelular, lo cual fue puesto en evidencia en tejidos placentarios expuestos a la acción de epinefrina y adenosindifosfato. Dicha actividad fue verificada tras la administración de los extractos acuosos y alcohólicos de ajo (Das Y. 1995; Khan N. & Soorana S., 1995). Experimentalmente se pudo constatar que los compuestos sulfurosos solubles en agua S-alil-cisteina y S-alil-mercaptocisteina actúan inhibiendo el crecimiento y multiplicación de las células endoteliales, a la vez que disminuyen los niveles de tromboxano B2. La actividad disminuida del tromboxano B2 también fue observada en pacientes que consumían un diente de ajo por día durante 26 semanas (Jung F. et al., 1992; Ali M. & Thomson M., 1995; Resch K. et al., 1995). Recientemente se pudo constatar la actividad antiagregante plaquetaria in vitro del compuesto metil-alil-trisulfuro, presente mayoritariamente en el vapor destilado del aceite de ajo (Ariga T. et al., 2000). Por último, en un estudio randomizado, a doble ciego, controlado con placebo, se pudo observar una reducción (incluyendo algunas regresiones) de placas arterioescleróticas alojadas en arteria femoral y carótida, del 5-18% en promedio, luego de 48 meses de seguimiento (Koscielny J. et al., 1999).Actividad Antitumoral: Numerosos estudios relacionaron los beneficios de la inclusión del ajo en la dieta diaria y una menor tasa de incidencia de cáncer. Una pormenorizada investigación estadística realizada a fines de la década del '80 por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, sobre 1.695 personas (de las cuales 564 padecían cáncer de estómago), confirmó que la tasa de incidencia de esta patología en el noroeste de China y en Italia, disminuía a medida que aumentaba el consumo de ajo y cebolla (Yu W., 1989).Estos datos coincidieron con lo indicado por diversos estudios epidemiológicos hechos en Asia respecto a dos poblaciones chinas vecinas, en las cuales existía una muy alta incidencia de cáncer gástrico en una de ellas (Oixia), en un porcentaje del 40 por 100.000, en relación a la otra (Cangshan) que sólo llegaba al 3 por 100.000. Esta diferencia porcentual se relacionó con el mayor consumo de ajo en esta última población, cuyo análisis de tejido gástrico reveló menores niveles de nitritos (nitrosaminas) en estómago (Mei X. et al., 1982; Liu J. et al., 1994). Otro estudio epidemiológico realizado en el Condado de Linqu (provincia de Shandong), una de las regiones de China con mayor incidencia de cáncer gástrico, reveló que la administración de preparados que combinaban vitamina C, vitamina E y S-alil-cisteina lograba descensos importantes en la tasa de incidencia de este tipo de patología (You W. et al., 2001). Un metanálisis efectuado sobre 18 estudios realizados en diferentes partes del mundo con pacientes con cáncer de estómago y colon, reveló el papel preventivo de diferentes extractos de ajo (crudo, cocido, aceite o polvo) en estas patologías (Fleischauer A. et al., 2000).Es conocido que la acidez del jugo gástrico es un elemento protector contra la proliferación de bacterias y hongos. Pero en aquellas condiciones en las cuales se altera el pH ácido llevándolo a 5 (como se observa en personas con gastritis atrófica), se favorece el crecimiento de dichos gérmenes, generando así una mayor susceptibilidad por parte de la mucosa gástrica para trasformar los nitratos absorbidos con los alimentos, en nitritos primero y en nitrosaminas después, lo cual aumenta la potencial carcinogenicidad. Es por ello que la ingesta de ajo ha demostrado neutralizar el efecto catalizador de dichos gérmenes y evitar la referida transformación (Alonso J., 1998).No hay que olvidar tampoco el papel protector evidenciado por el germanio y el selenio en patologías oncológicas, los cuales se hallan en adecuadas concentraciones en el ajo. Respecto al cáncer de vejiga, son interesantes los trabajos que combinan la inmunoterapia (vacunación con Corynebacterium parvum o BCG y extractos de ajo) sobre los focos lesionales con muy buenos resultados (Lau B. et al., 1986; Marsh C. et al., 1987; Lamm D & Riggs D., 2001). Un trabajo in vivo demostró que la S-dialil-cisteina disminuye la incidencia de cáncer de colon en ratas expuestas a un potente carcinógeno como la dimetilhidrazina (Wargovich M. et al., 1988; Sumiyoshi H. et al., 1990).En otro trabajo similar se pudo demostrar que la aplicación de aceite de ajo sobre la piel de ratas expuestas a dimetilbenzatraceno descendía la incidencia de cáncer de piel en las mismas (Belman S., 1983). En principio, los compuestos de tipo alil-sulfuro solubles en aceite demostraron mayor actividad antineoplásica que los compuestos solubles en agua. Actuarían bloqueando la división celular en fase G2M, lo cual podría estar relacionado con un descenso de la p34 (cdc2) kinasa (Knowles L. & Milner J., 2001). El compuesto dialil-disulfuro ha resultado ser el de mayor actividad antimitótica en los preparados con aceite de ajo (Dwivedi C. et al., 1992). Este compuesto ha demostrado in vitro alterar el crecimiento del adenocarcinoma de colon humano HT-29 (Robert V. et al., 2001).Continuando con los compuestos solubles en aceite, el ajoene ha demostrado ser más eficaz que la alicina como sustancia antineoplásica, en cultivos celulares de linfoma de Burkitt. A su vez, el grado de citotoxicidad del ajoene demostró ser doblemente mayor sobre células tumorales que sobre células normales (Scharfenberg K. et al., 1990). En modelos in vitro, la alicina purificada (y no su precursor aliina) ha demostrado efectos antiproliferativos en cultivos de fibroblastos, células de cáncer de mama (MCF-7), cáncer de endometrio (Ishikawa) y colon (HT-29) con un 50% de inhibición a una concentración de 10-25 microM. El mecanismo antiproliferativo estuvo directamente relacionado con una caida en los niveles de glutatión intracelular (Hirsch K. et al., 2000).Se sabe que la aflatoxina B1 en su estado natural no es perjudicial. Sin embargo, al ingresar al organismo puede sufrir una transformación enzimática que hace que los productos resultantes se unan al ADN (mecanismo mutagenético) lo cual puede derivar en el origen de un proceso oncológico. Tanto el compuesto S-dialil-cisteina como el ajoene no solo impiden dicho enlace, sino que estimulan además la producción enzimática de ácido glucorónico y glutation que permiten la excreción de aflatoxina B1 del organismo (Yamasaki T. et al., 1991; Sheen L. et al., 2001). Si bien existen trabajos que relacionaron únicamente el ajo crudo como agente oncoprotector (Jinzhou L., 1989), posteriores investigaciones han demostrado que también el ajo cocido o añejado (AGE) brindaría iguales o mejores resultados. Al respecto se mencionan mecanismos de inteferencia enzimática, detoxificación de carcinógenos por activación del sistema enzimático citocromal P-450, rol de protección del ADN e inhibición en el proceso mutagenético producido por determinados agentes citotóxicos (Wargovich M. et al., 1987; Sumiyoshi H. et al., 1989; Tadi P. et al., 1990; Hadjiolov D. et al., 1992; Liu J. et al., 1995; Amagase H. et al., 1996).Otros estudios han demostrado que el AGE inhibe el crecimiento y multiplicación celular en cultivos de cáncer de cerebro (Sparnins V. et al., 1986; Wattenberg L. et al., 1989); cáncer de mama humanos (Li G. et al., 1990; Zoumas C. et al., 1992; Milner J., 1993; Sundaram S. et al., 1993), melanoma humano (Hoon D. et. al., 1990; Takeyama H. et al. 1993), neuroblastoma humano (Welch C. et al., 1993) cáncer de vejiga (Riggs D. et al., 1995) y tumores trasplantados como el sarcoma-180 y el carcinoma de pulmón LL2 (Kyo E. et al., 2001).Por su parte, el AGE ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de piel en ratas expuestas a radiaciones del tipo UVB (Nishino H. et al., 1989; Reeve V. et al., 1993). Asimismo el AGE ha demostrado reducir los efectos negativos de la radio-quimioterapia tales como fatiga y anorexia (Toriyama M., 1983) y la reducción de la cardiotoxicidad producida por el fármaco antitumoral doxorrubicina (Kojima R. et al., 1994). Respecto al potencial carcinogenético del dimetilbenzatraceno en glándulas mamarias, se determinó que la combinación de AGE y selenio reducen las masas tumorales en animales delaboratorio, aunque la mayor actividad se debió fundamentalmente al selenio cuando se hicieron las pruebas comparativas por separado (Ip C. & Lisk D., 1995). Diversos investigadores de la Universidad de Harvard sostienen que existe una mayor incidencia de cáncer humano en aquellas personas que consumen dietas abundantes en ácido araquidónico (animales de granja: carnes de pollo, yemas de huevo, etc) ya que las células cancerosas crecen y se multiplican mucho más en medios de cultivo adicionados con dicho ácido De ahi la importancia de los diferentes extractos de ajo en su papel inhibidor sobre el ácido araquidóncio (Lin R., 1996). Por último, el compuesto dialil-disulfuro ha demostrado poder apoptósico sobre células de leucemia humana HL-60 a través del mecanismo de activación de la caspasa-3 (Kwon K. et al., 2002).Actividad Antimicrobiana: Las investigaciones relacionadas con la actividad antiinfecciosa del ajo son numerosas y abarcan un amplio espectro de gérmenes. En principio, la alicina le brinda a esta planta protección frente a agentes contaminantes, ya que se han comprobado in vitro efectos antibacterianos y antimicóticos sobre gérmenes fitopatógenos. Sin embargo, los efectos antimicrobianmos de la alicina no han podido ser comprobados en el ser humano, luego de una ingesta de 25 ml de jugo de ajo crudo. Solamente pudo detectarse una discreta inhibición antimicótica en suero y ninguna actividad en orina (Caporaso N. et al., 1983).El mecanismo de acción antimicrobiana de los extractos de ajo estaría en relación con alguno de los mecanismos involucrados en la actividad inmunomoduladora: estimulación fagocitaria de macrófagos, estimulación linfocitaria e inhibición de la síntesis del ARN (Feldberg R. et al., 1988). Si bien su modo de actuar es más lento respecto a los antibióticos de síntesis, cuenta con varias ventajas: se puede administrar durante más tiempo que aquellos sin temor a reacciones adversas; su empleo no da lugar a cepas resistentes; no afecta la flora intestinal y por último, presenta actividad antiviral, algo que no poseen los antibióticos químicos (Alonso J., 1998). Las bacterias más sensibles a los componentes sulfurados del ajo resultaron ser Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus meticilino-resistente, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella typhi, Providencia sp., Citrobacter sp., Klebsiella pneumoniae, Hafnia sp., Aeromonas sp., Vibrio cholerae y Bacillus subtilis (Sasaki J. et al., 1999; Avato P. et al., 2000; Harris J. et al., 2001; Tsao S. & Yin M., 2001). Respecto a Pseudomonas aeruginosa un ensayo con extracto en polvo de ajo no reveló actividad (Adetumbi N., 1983), en cambio otro estudio realizado con el aceite obtenido por destilación rico en dialil-disulfuro, ha resultado positivo (Avato P. et al., 2000). En cultivos de Helicobacter pylori la allixina (una fitoalexina del ajo) ha evidenciado efectos inhibitorios importantes. De igual modo extractos totales de ajo en moderadas concentraciones también evidenciaron efectos inhibitorios (Sivam G., 2001; Mahady G. et al., 2001).En un estudio a doble ciego realizado sobre roedores a los cuales se les inoculó por vía intranasal el virus de la Influenza B, el AGE resultó ser tan efectivo como la vacuna antigripal (Nagai K., 1973). Otras investigaciones realizadas también en roedores confirmaron la acción inhibitoria de diferentes extractos de ajo sobre dicho virus (Nagai K, 1973; Esanu V. & Prahoveanu E., 1983). En otros estudios antivirales in vitro, los extractos de ajo demostraron poseer efectos inhibitorios contra el Herpes simplex tipo I y Coxsackie virus (Tsai Y., et al., 1985). En cambio no demostró actividad frente al Coxsackie B1 (Joshi D. et al., 1987). En un ensayo clínico a doble-ciego controlado con placebo, la administración de una cápsula diaria de extracto de ajo durante 12 semanas (previo a la llegada del invierno) redujo significativamente los síntomas gripales y resfriados de origen viral (Josling P., 2001).Con referencia a la actividad antimicótica del ajo, se pudo observar en cultivos celulares in vitro así como en estudios realizados in vivo sobre roedores y pollos, que el AGE presenta una efectiva inhibición en el crecimiento de Candida albicans (Prasad G. & Sharma V., 1980; Matsuura H. et al., 1988; Tadi P. et al., 1990; Tsao S. & Yin M., 2001). Al parecer, el AGE actuaría alterando la síntesis lípidica de su membrana, dificultando la entrada de oxígeno al hongo. La actividad anticandidiásica ha resultado ser más efectiva que la aportada por nistatina (Adetumbi M. et al., 1986). En estudios comparativos sobre diferentes tipos de micosis, el compuesto ajoene ha demostrado ser más efectivo que la alicina (Yoshida S. et al., 1987).Otros estudios in vitro e in vivo en animales también determinaron actividad inhibitoria de extractos de ajo sobre Histoplasma capsulatum (Fliermans C., 1973), Cryptococcus neoformans (Fromtling R. et al., 1978; Tjia T. et al., 1985) y Aspergillus parasiticus (Graham H., 1987; Tsao S. & Yin M., 2001). También se demostró inhibición de crecimiento in vitro en casos de esporotricosis (Tutakne M. et al., 1983) y sobre los géneros Epidermophyton sp., Trichosporum sp., Trichophyton sp., Rhodotorula sp. y Torulopsis sp. Estudios in vitro determinaron que diferentes extractos de ajo inhiben el crecimiento de micobacterias, incluyendo Mycobacterium tuberculosis (Delaha E & Garagusi V., 1985) a la vez que inhiben a Coccidioides immitis (Adetumbi M. et al., 1986).A nivel parasitario, el ajo cuenta con una una actividad inhibitoria casi legendaria, debido a la actividad repelente de los compuestos azufrados contra hospedantes del intestino humano como Taenia saginatta, Oxyuros sp., Giardia lamblia y Entamoeba histolytica (Alonso J., 1998; Ankri S. & Mirelman D., 1999; Harris J. et al., 2000). En el caso de la alicina, se ha observado in vitro que su actividad antiparasitaria sobre E. histolytica es debida a su reacción química con los grupos tiol enzimáticos (alcohol-dehidrogenasa, tioreduxin-reductasa, ARN-polimerasa) los cuales afectan el metabolismo esencial de la actividad de la cistein-proteinasa (Ankri S. & Mirelman D., 1999). Estudios realizados en China evidenciaron una actividad antiprotozoaria in vitro frente a Trichomonas vaginalis (Huang K., 1993). Tanto extractos de ajo como de cebolla (Allium cepa) evidenciaron efectos tóxicos sobre Biomphalaria alexandrina, hospedante de Schistosoma mansoni (Mantawy M., 2001). Finalmente, diferentes extractos de ajo evidenciaron actividad repelente de insectos (Stjernberg L. & Berglund J., 2001), en especial el extracto acuoso de ajo, el cual evidenció efectos tóxicos en huevos de Aedes aegypti (Jarial M., 2001).Actividad Cardiovascular: Los efectos beneficiosos del ajo a este nivel están en relación a su capacidad hipolipemiante, hipotensora arterial, antiagregante, antioxidante y fibrinolítica (García Gómez L. & Sánchez Muñiz F., 2001). Desde los primitivos trabajos de M. Loeper y L. Debray en 1926, basados en el uso tradicional del ajo en Oriente para reducir la presión arterial, muchas fueron las investigaciones que a partir de ese momento le sucedieron. En estas 2 últimas décadas se han intensificado los estudios relacionados con el efecto antihipertensivo del ajo. En un estudio realizado sobre 77 pacientes hipertensos, el extracto de polvo de ajo demostró efecto reductor significativo en el 45% de los casos, moderado en otro 45%, regular en el 5,5 % y nulo en el 4,5% (Piñero Corpas J. et al., 1988).En pruebas realizadas sobre pacientes normotensos e hipertensos a los cuales se les administró entre 600 y 900 mg de extracto de polvo de ajo, se pudo observar una reducción de la presión sistólica en el 90% del total de casos acompañado de una reducción de la presión diastólica significativamente menor (Vorberg G. et al., 1990; Auer W. et al., 1990). Un resultado similar se pudo observar en un estudio efectuado en 101 personas con antecedentes de factores de riesgo cardiovascular (tabaco, estrés, hipertensión, obesidad) quienes consumieron una media de 134 g de ajo (cocido o crudo) durante un mes. En el 59% del total de casos, el ajo demostró reducir significativamente la presión sistólica en los pacientes hipertensos con cifras cercanas al límite de lo normal (Qidwai W. et al., 2000).Los compuestos sulfurados solubles en agua, en especial los derivados de la S-metil-cisteina, han demostrado ejercer una acción inhibibidora de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II, demostrado en pruebas in vitro. En cambio, no se pudo demostrar el efecto hipotensor de la alicina ya que no presenta actividad inhibitoria frente a la enzima conversora de angiotensina (Sendl T. et al., 1992). En el mecanismo antihipertensivo juegan un papel preponderante también la acción antiagregante plaquetaria e hipolipemiante ya descriptas. (Sendl. A. et al., 1992). Una investigación demostró que extractos de bulbo de ajo administrados por vía endovenosa a perros presentaban un efecto hipotensor de tipo beta-bloqueante. Dichos extractos fueron obtenidos a partir de ajo fresco homogeinizado en el doble de su peso en agua, calentados durante cinco minutos y concentrados mediante evaporización. El concentrado resultante fue purificado mediante el proceso de diálisis y administrado en forma endovenosa.(Martin N., 1992).Posteriores investigaciones determinaron que dosis de 0,02 mg/k de extractos purificados de dializados de ajo administrados por vía endovenosa a perros anestesiados, produjo un incremento de 6,5 a 7 veces los valores basales de diuresis y natriuresis. El efecto diurético fue comparado frente a furosemida, observándose que mientras este promueve una respuesta rápida pero de corta duración, la fracción purificada de dializados de ajo se presenta como de mayor magnitud o duración en el tiempo, sin afectar los registros electrocardiográficos. El mecanismo de acción de esta fracción purificada se centra en la inhibición de la actividad Na-K ATPasa renal junto a una inhibición del sistema renina-angiotensina (Pantoja C. et al., 1997).En cuanto a un virtual efecto vasodialatador del ajo, son escasos los trabajos científicos que intentaron corrobor dicho efecto. Uno de ellos fue realizado en Alemania, en donde se pudo demostrar la reducción de la viscosidad sanguínea en 20 pacientes a los que se les suministró extractos de polvo de ajo en dosis de 800 mg. diarios. Los estudios reológicos determinaron una leve vasodilatación en el tejido conjuntival de arteriolas y vénulas a las 5 horas de haber sido administrado el ajo (Wolf S. et al., 1991). El efecto de los dializados de ajo sobre músculo cardíaco aislado demostraron una reducción en la fuerza de contracción y en la frecuencia cardíaca (efecto inotrópico y cronotropo negativos, respectivamente). Por otra parte, los dializados de ajo demostraron capacidad antiarrítmica para contrarrestar los efectos inducidos por ouabaína.(Martin N. et al., 1992). También se observaron efectos antiarrítmicos en 12 conejos anestesiados a los cuales se les suministró una sobrecarga de calcio (165 mg/k). En los animales dicha sobrecarga produjo tres distintos tipos de arritmias: taquicardia ventricular, taquicardia sinusal y extrasístoles ventriculares prematuras. En todos los casos las arritmias fueron revertidas con extractos dializados de ajo en dosis de 19,68, 13,12 y 8,55 mg/k respectivamente. Comparando con otros antiarrítmicos, sobre un total de 8 conejos tratados con verapamil (1 mg/k), siete mostraron reversión parcial de las arritmias provocadas por sobrecarga de calcio. De los conejos tratados con EDTA (2 mg/k), sólo se inhibieron el 50% de las arritmias provocadas. El mecanismo de acción propuesto estaría vinculado a una restricción en la entrada de Ca2+ (Martin N. et al., 1997).Actividad Hepatoprotectora: El papel que cumple el hígado en los procesos de desintoxicación sobre diversas sustancias nocivas para el organismo es de capital importancia en el normal equilibrio de la salud. De acuerdo con varios estudios, los compuestos sulfurados del ajo (en especial dialil-sulfuro y dialil-disulfuro) cumplen un papel protector cuando es suministrado junto a determinados tóxicos hepáticos. Así se pudo comprobar en animales de laboratorio con intoxicaciones producidas por tetracloruro de carbono (Nakagawa S., et al. 1985), D- galactosamina (Hikino H. et al., 1986), mercurio y aluminio (Lau B., 1989), plomo (Senapati S. et al., 2001), veneno de cobra (Rahmy T. & Hemmaid R., 2001), aflatoxina B1 (Sheen L. et al., 2001) y acetaminofeno (Sumioka I. et al., 2001).En el caso del tetracloruro de carbono (productor de hígado graso en casos de intoxicación), al ingresar en tejido hepático, se convierte en tricloruro de carbono, el cual ataca a los ácidos grasos insaturados del hígado para poder producir peróxidos lipídicos, lo que genera una mayor acumulación de triglicéridos en el hígado y el consiguiente hígado graso. La administración por vía oral de AGE incluso seis horas después de la intoxicación por tetracloruro de carbono, inhibe gran parte de este proceso (Sumiyoshi H et al., 1989).Respecto al mercurio se sabe que se trata de un metal integrante de amalgamas dentales junto a la plata, lo cual constituye un factor de riesgo de toxicidad en los pacientes que las utilicen. Al respecto, un estudio pudo demostrar que los extractos de ajo permiten eliminar el mercurio lentamente del organismo en estos pacientes (Wong S. & Zhu D., 1987). El mecanismo de acción está relacionado con el incremento de los niveles de glutation hepático y de la enzima glutation-S-transferasa junto a la actividad antioxidante de los principios activos del ajo (Liu J. et al.,1992). Otro órgano importante en el papel detoxificador del organismo es el intestino. Las fracciones proteicas del AGE han demostrado incrementar el número de bacterias benéficas tales como Lactobacillus acidophilus y B. bifidum (Kokai T., 1992).Acción Antioxidante: En una ensayo a doble ciego, la administración de 600 mg diarios de polvo de ajo administrados a humanos voluntarios durante dos semanas, produjo una reducción significativa (cercana al 34%) en la susceptibilidad a la oxidación de apolipoproteina B (Phelps S. et al., 1993). El principal mecanismo de acción estaría determinado por la actividad antioxidante sobre las membranas celulares hepáticas de los compuestos S-alil-cisteina, S-alil-mercaptocisteina, selenio y vitamina C frente a la agresión de peróxidos lipídicos (Horie T. et al., 1992), la protección del endotelio vascular frente al peróxido hidrógeno (Yamasaki T. et al., 1994), la inhibición en la emisión de bajos niveles de quimioluminiscencia y en la temprana formación de TBA-RS (marcadores de oxidación) causados por radicales libres (Imai J. et al., 1994). Se ha considerado que la actividad antioxidante del ajo sería la principal responsable del efecto cardioprotector frente a doxorrubicina (Kojima R. et al., 1994). En cuanto al compuesto dialil-sulfuro, demostró reducir la peroxidación lipídica sobre mucosa digestiva en ratas infectadas por Trichinella spiralis (Grudzinski I. et al., 2001).Acción Hipoglucemiante: Extractos alcohólicos de ajo demostraron en conejos un 59% de actividad hipoglucemiante, comparado con grupos que recibieron 500 mg de tolbutamida (Brahmachari H. & Augusti K., 1962). En pruebas de sobrecarga de glucosa en roedores, el AGE demostró disminuir los niveles inciales de glucemia elevada (Nagai K. et al., 1975). A partir deestos ensayos preliminares, investigadores del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos han podido demostrar años más tarde en animales, que la administración de AGE determinaba incrementos en los niveles de insulina en sangre, comporado con grupos control (Chang M. & Johnson M., 1980). En un estudio randomizado y controlado con placebo, los extractos de polvo seco de ajo administrados a pacientes diabéticos no insulino dependientes, determinó que promovía un descenso del 11,6% de los niveles de glucosa en sangre contra un 0% de los que recibieron placebo (Kiesewetter H. et al., 1990). Otra investigación demostró que la administración oral de los compuestos sulfurados S-metilcisteina y S-alil-cisteina durante un mes a ratas con diabetes inducida por alloxano arrojó resultados comparables a otro grupo de ratas tratadas con insulina y glibenclamida (Sheela C. et al., 1995).La actividad hipoglucémica de la decocción del bulbo de ajo frente a tolbutamida fue evaluada en conejos adultos, demostrando efectos estadísticamente significativos solo a partir de los 120 minutos de efectuado el ensayo (Román Ramos R. et al., 1995). Por otra parte, la administración oral de AGE (5-10 mg/k) a ratones con estrés inducido por inmovilización demostró evitar la aparición de hiperglucemia y la hipertrofia adrenal, común en estos casos (Kasuga S. et al., 1999).Actividad Inmunoestimulante: Diferentes extractos de ajo han demostrado estimular la actividad fagocitaria de los macrófagos, a la vez que incrementan la actividad de células natural killer, IL-2 (interleukina-2), TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y gamma-interferón (Hirao Y., 1987; Lamm D. & Riggs D., 2001; Kasuga S. et al., 2001). Otros trabajos han podido demostrar que la inyección subcutánea de AGE en ratas genera un incremento en el número de macrófagos y linfocitos en el sitio de inoculación, siendo más alta la actividad sobre células de la cavidad peritoneal y del bazo (Lau B. et al., 1991). En un modelo de alergia en ratones mediado por IgE, el AGE demostró disminuir significativamente la inflamación auricular antígeno-específica inducida por aplicación local de cloruro pícrico y por inyección intravenosa de anticuerpos antitrinitrofenilo (Kyo E. et al., 2001). Estas actividades serían la base de la actividad antitumoral de los extractos de ajo (Lamm D. & Riggs D., 2001).Actividad Antiulcerosa Gástrica: Los estudios en esta área son un tanto controversiales. Si bien estudios in vitro demostraron un efecto inhibitorio de extractos de ajo sobre Helicobacter pylori, la administración junto a las comidas de cápsulas de aceite de ajo (16 mg/día) no evidenció mejorías clínicas objetivables en pacientes con dispepsia y gastritis con serología positiva para Helicobacter pylori (McNulty C. et al., 2001). Por el contrario, extractos crudos deshidratados y extractos de polvo de ajo con cubierta entérica, produjeron pequeñas erosiones sobre mucosa gástrica humana, evaluado por endoscopía. Sólo el AGE demostró no agredir la mucosa gástrica (Hoshino T. et al., 2001).Sin embargo, los compuestos alicina y dialil-disulfuro demostraron proteger la mucosa gástrica de los daños provocados por alcohol etílico y el etanol, lo cual estaría ligado a una mayor producción de prostaglandinas más que por inhibición o reducción de la secreción clorhidropéptica. Dichos componentes provocan una irritación inicial moderada en la mucosa gástrica que dispararía una respuesta protectora incrementada de tipo prostaglandínica, la cual permite reducir el daño subsiguiente provocado por el alcohol (Won Han S. et al., 1990).Otros: Extractos de polvo de ajo demostraron experimentalmente, efectos contráctiles en útero e íleon aislados de cobayo (Rashid A. & Khan H., 1974). Por otra parte, extractos de ajo demostraron inhibir en ratas la contracción del fundus gástrico bajo inducción por acetilcolina y PGE2 (Gaffen J. et al., 1984; Joshi D., 1987). El uso de extractos de ajo administrados junto a otras especies y suplementos dietarios (Panax ginseng, vitamina B) han demostrado aliviar la fatiga en atletas de alto rendimiento (Kawashima H., 1986) y en ratas expuestas a estrés por inmersión (Takasugi N. et al., 1986). Estudios epidemiológicos revelaron que las poblaciones que mayor proporción de ajo y boro consumen en su dieta (como Israel = > 2.5 ppm de boro concentrado en la sal) presentan una menor incidencia de artritis (Shah S. & Vohora S., 1990).Asimismo, se ha verificado en modelos animales de senescencia precoz, que los extractos de ajo aceleran el aprendizaje y la memoria lo cual se ha comprobado a través de diferentes tests (Moriguchi T. et al, 1994). En ratas alimentadas con una dieta rica en proteinas, la incorporación de extractos de polvo de ajo (0,8 g/100 g) a lo largo de 28 días de tratamiento demostró alterar el nivel de hormonas asociadas con el anabolismo proteico orgánico, lo cual produjo elevación de la testosterona testicular y descenso de corticosterona plasmática (Oi Y. et al., 2001).Farmacocinética: La alicina puede decirse que es un compuesto altamente inestable y de reacción oxidante, fácilmente transformable en otros compuestos azufrados tales como sulfuro, disulfuro y trisulfuro dialílico (Blok E., 1992). Luego de administrar 25 g de ajo crudo conteniendo niveles significativos alicina a humanos voluntarios, la misma no fue detectada ni en suero ni en orina al cabo de 24 horas de la ingesta (Lawson L. et al., 1992), como así tampoco se han encontrado compuestos que puedan actuar como marcadores (Durán von Arx R., 1995).Esto sugiere que la alicina una vez ingerida por vía oral no parece incursionar hacia otros órganos o tejidos. Incluso cuando la alicina es incorporada en cultivos de células hepáticas de ratas, ha demostrado provocar severos daños en el hepatocito. Por su parte, la aliinasa (enzima convertidora de aliina en alicina) ha demostrado ser irreversiblemente desactivada a un pH 3 o inferior, es decir, un pH similar al del estómago humano (Egen Schwind C. et al., 1992).Efectos Adversos y/o Tóxicos: El ajo crudo y extractos con polvo de ajo por lo general no son bien tolerados en pacientes con antecedentes gástricos (Nakagawa S. et al., 1980; Hoshino T. et al., 2001), anemia (Lin R., 1993; Imada O, 1990). Por otra parte se han documentado varios casos de reacciones alérgicas respiratorias ocupacionales de tipo asmático o rinitis (Lybarger J. et al., 1982; Seuri M. et al., 1993) y también en forma de dermatitis de contacto (Lautier R. & Wendt V., 1985). Las personas que siguen una dieta con ajo crudo desprenden a través del aliento y del sudor un característico olor sui generis atribuido posiblemente a la alicina, lo cual genera un problema de tipo social en el entorno de la persona consumidora. La ingesta de aceite esencial de ajo en mujeres embarazadas, genera una odorización característica del líquido amniótico luego de la amniocentesis. Esta odorización no produce efectos colaterales en las criaturas ni en el parto (Menella J. et al., 1995). En aplicación externa se han detectado algunos episodios de quemadura de segundo grado en individuos que aplicaron fricciones de ajo crudo sobre la piel (Hviid K. & Alsbjorn B., 2001; Baruchin A. et al., 2001).Extractos de ajo añejado (AGE) arrojaron resultados negativos en los diferentes tests sobre toxicidad aguda, subaguda y crónica (Nakagawa S. et al., 1984; Sumiyoshi H. et al., 1984), mutagenicidad (Yoshida S. et al., 1984) y evaluación clínico-toxicológica efectuada sobre miles de pacientes (Hasegawa Y. et al., 1983; Miyoshi A. et al., 1984; Kawashima Y. et al., 1986). Al respecto, estudios de toxicidad aguda en ratas determinaron que la DL50 para los extractos de AGE por vía oral, intraperitoneal e intravenosa, es muy alta: alrededor de 30 ml/k, lo cual asevera la seguridad en la administración de este producto (Nakagawa S. et al., 1984).La DL50 para la alicina en ratas por vía subcutánea fue valorada en 120 mg/k y de 60 mg/k por vía intravenosa. Estudios de toxicidad crónica tras la administración de extractos de AGE en ratas, constató disminución de peso (Nakagawa S. et al., 1980). En dosis de 2 g/k, 5 veces en la semana durante 6 meses, no produjo efectos o síntomas tóxicos (Sumiyoshi H. et al., 1984). Recientes estudios de antimutagenicidad con extractos de ajo en ratones, demostraron reducciones del índice mitótico y del número de aberraciones causados por inyección intraperitoneal de 25 mg/k de ciclofosfamida, un reconocido agente mutagénico (Shukla Y. & Taneja P., 2002).Contraindicaciones: Gastritis aguda y úlcera gastroduodenal en actividad, cuando se ingiere en forma cruda. No se recomiendan altas ingestas de ajo durante el embarazo, debido a la úterocontractilidad documentada en estudios in vitro (Farnsworth N., 1982; Joshi D. et al., 1987). Sin embargo, ingestas normales en mujeres encintas no evidenciaron señales de toxicidad ni efectos adversos. Tampoco durante la lactancia, aunque parte de los componentes sulfurados pueden pasar a la leche materna, causando el rechazo en la alimentación del lactante (De Smet P., 1992; Alonso J., 1998).Interacciones Medicamentosas: Los extractos de ajo pueden interactuar con tratamientos anticoagulantes reduciendo su concentración plasmática (especialmente warfarina). Lo mismo con drogas hipotensoras arteriales e hipoglucemiantes (Newall C. et al., 1996). A su vez, ha demostrado interferir con la farmacocinética de algunas drogas como el paracetamol e inducir hipoglucemia junto con clorprtopamida (Izzo A. & Ernst E., 2001). Recientemente se ha descubierto que extractos de ajo pueden reducir hasta el 50% los niveles plasmáticos de la droga saquinavir empleada en pacientes HIV positivos (James J., 2001). Al respecto, estudios in vitro hallaron que los extractos de ajo (frescos, añejos o el aceite) interactúan con las isoenzimas 2C, 2D y 3A4 de la citocromo P450, involucrada en la metabolización de varias drogas, entre ellas los agentes antiretrovirales (Foster B. et al., 2001).Status Legal: El ajo como alimento se encuentra en todos los Codex Alimentarios del mundo. Se encuentra como suplemento dietario en gran cantidad de países. Figura su monografía en Martindale (30th Ed), Farmacopea Británica (BHP 1983, 1990 y BPC, 1949), USP y National Formulary (USA, 1999), OMS (1999) y en el fascículo 3 de ESCOP (ESCOP, 1997; Blumenthal M. et al., 2000). El bulbo de ajo es recomendado con fines medicinales por los Ministerios de Sanidad de Bolivia, Brasil, Colombia, Cuba y Venezuela (García González M., 2000). Se encuentra aprobado para uso humano por la Comisión E de Alemania. En Argentina se encuentran en listado negativo para su inclusión como suplemento dietario algunas variedades silvestres, como Allium schoenoprasus L. y Allium canadense L. (ANMAT, 2001).Usos Etnomedicinales: El uso popular del ajo coincide básicamente con las investigaciones realizadas hasta la fecha: antiparasitario, antihipertensivo, hipolipemiante, antitumoral, hipoglucemiante, antiséptico, energizante y cardioprotector. En China, suelen preparar brebajes de extracto de polvo de ajo en casos de disentería y parasitosis. También preparan supositorios para ser introducidos en vagina contra candidiasis o tricomoniasis y en región anal contra parasitosis. En uso tradicional en Brasil (y en especial en las regiones selváticas del Amazonas) se emplea la infusión de ajo en casos de dolores menstruales de tipo cólico, mientras que la decocción es empleada para atenuar los dolores reumáticos y trastornos digestivos.La infusión de las partes aéreas se utiliza para combatir distintos tipos de parásitos y en el arte culinario, se pica crudo y se lo emplea como condimento. En Arabia Saudita se emplean los bulbos en decocción para combatir diabetes, bronquitis crónica, parálisis facial, hipertensión arterial, disenterías, tuberculosis, reumatismo y hepatitis. Por lo general, el consumo de 2-3 dientes de ajo diarios son adecuados como coadyuvantes en hipertensión arterial, diabetes e hiperlipidemias.Los macerados de ajo fueron desarrollados originalmente para usarse como condimentos, ya que tienen fuerte olor y son exquisitos para sazonar comidas. Sin embargo, suelen envasarse en cápsulas soft gels estando elaborados a partir de la mezcla de ajo en polvo o ajo crudo con aceite vegetal. Son ricos en aliina (odorífera) y demás componentes solubles en aceite. Al presentar altas concentraciones de grasas provenientes de los aceites vegetales, los hace inadecuados como suplemento dietario.Formas Galénicas:· Aceite de Ajo: Los preparados basados en aceites esenciales extraidos por destilación al vapor de ajo molido y macerado en aceite, producen una inhibición de la actividad de la alinasa, generando así productos secundarios únicamente de la aliina, alterando también el metabolismo in vivo de la misma (Aye R., 1989). Se comercializan en Europa cápsulas de este aceite inodoro solo o en combinación con aceite de perejil. El agregado de perejil contrarresta el olor característico del ajo y además aporta propiedades diuréticas y vitamínicas (Vitamina C).· Polvos: La dosis es de 1-3 g/día. Se preparan como saborizantes para condimentos y comidas procesadas, como así también para el relleno de cápsulas o comprimidos con uso medicinal. En este último caso, los principales componentes de estos productos (aliina y alicina) son sumamente inestables y pueden deteriorarse a temperatura ambiental. Más de la mitad de la aliina se pierde durante la manufacturación mientras que la biodisponibilidad de la alicina resulta alterada. En algunos de estos preparados, se hace alusión a la inodoribilidad del producto, pero en muchos casos ello se debe a que están elaborados con muy pequeñas cantidades de ajo y por estar recubiertos con varias clases de revestimientos: azúcar, gomalaca, cubiertas entéricas protectoras, etc. Según la ESCOP, se recomiendan 3-5 mg de alicina (equivale a 1 diente de ajo y a 0,5-1 g de polvo de ajo) como profilaxis de arteriosclerosis. En afecciones respìratorios preconiza 2-4 g de polvo, 3 veces al día.· Tintura (1:5): 45 gotas, 2-3 veces al día. La ESCOP preconiza para el abordaje de procesos respiratorios 2-4 ml de tintura, 3 veces al día. Con el macerado de 25 g de dientes frescos en 60 ml de cognac, ron o solución hidroalcohólica (40%), se prepara "tradicionalmente" la tintura de ajo.· Extracto Fluido (1:5): Se administran 50-100 gotas, 2-3 veces al día.· Óvulos Vaginales: Se prepara en base a 500 mg de extracto seco/óvulo. Un óvulo por noche.· Extracto Seco (5:1): 200-600 mg/día. Se administra en forma de cápsulas.· Aplicación Externa: En casos de hiperqueratosis, callosidades y verrugas plantares, se aplica una rodaja de ajo fresco. Se recomienda proteger las zonas circundantes con vaselina filante.Usos Culinarios: El ajo ha sido uno de los más populares condimentos usados desde tiempos remotos por las principales civilizaciones. Las recetas encontrados en libros que describen el arte culinario de Europa, China e India, incluyen métodos de procesamiento tales como hervir, hornear, encurtir o añejar el ajo crudo. En varias poblaciones chinas, la gente consume un promedio de cinco dientes de ajo cocido por día, como parte de una dieta regular. Así lo recomienda el Dr. Robert S. Lin, una de las máximas autoridades sobre ajo en el mundo. Esta forma de consumo va en contra de la creencia avalada por algunos investigadores que sostienen que el consumo de ajo crudo y fresco es el único que brinda los beneficios terapéuticos conocidos, ya que la acción del calor los destruiría.Curiosidades:· Existe un pueblo en USA de 30.000 habitantes llamado Gilroy, que es considerado la “capital mundial del ajo”. Situado a unos 120 km al sur de San Francisco, este pueblo celebra todos los años hacia fines de julio, un festival gastronómico que dura 3 días, en el cual se preparan todo tipo de comidas donde el ajo es el condimento obligado. Entre otros “manjares" se preparan: helados de vainilla con ajo triturado, chicles, dulces, chocolates y vino mezclados con este bulbo. Las estadísticas indican que a lo largo de los tres días se consumen 672.000 dientes de ajo, participando alrededor de 130.000 personas, movilizándose capitales por la nada despreciable cifra de u$s 54 millones anuales.· Las leyendas sobre vampiros indican que el ajo ahuyenta a los mismos. Expertos noruegos han demostrado que por el contrario, los miembros de animales previamente embardunados con aceite de ajo, eran más rapidamente atacados por vampiros y sanguijuelas que aquellos miembros no tratados.VariedadesAllium ursinum L. (Allium sphaerocephalum L.): Se trata de la variedad de ajo silvestre, llamado popularmente en Europa ajo de oso. Algunas personas lo prefieren por encima de la variedad doméstica (A. sativum) ya que no tiene el sabor y el olor tan pronunciados. Sus principios activos y propiedades medicinales son bastante similares aunque de menor cuantía.
Español: ajoPortugués: alho, alho hortense
Inglés: garlicOtros: aglio (Italiano), ail (Francés), Knoblauch (Alemán).
Descripción Botánica: Se trata de una hierba anual perenne, perteneciente a la familia de las Alliáceas, caracterizada por crecer formando bulbos (popularmente conocidos como “cabezas”) de hasta 20 dientes o más. El tallo nace a partir de estos bulbos, pudiendo alcanzar una altura cercana a los 50 cm. A partir de la vaina alargada que rodea al tallo nacen las hojas, lineares, dispuestas en forma de roseta. Las flores son blancas o rosadas, conformando una umbela en el extremo del tallo que se cierra antes de la floración.Hábitat: El ajo es originario de Asia Central, probablemente del sudoeste de Siberia. En la actualidad se encuentra distribuido y cultivado en casi todo el mundo.Parte Utilizada: Bulbos. La forma de recolectar los bulbos es a través de la observación de la marchitez de alrededor del 20% de las plantas. Una vez arrancados, se dejan en el campo hasta que las hojas se sequen totalmente. Luego se almacenan en un lugar seco y fresco.Historia: El uso del ajo se remonta a los comienzos de la humanidad. El término Allium derivaría del celta all = caliente, picante. Tres mil años a.C era utilizado por los sumerios para combatir parasitosis y prevenir epidemias. Ha sido mencionado 22 veces en el papiro egipcio de Ebers que data de aproximadamente el 1500 a.C., mencionándose varios usos: cefaleas, trastornos cardíacos, mordeduras de serpiente, parásitos y tumoraciones. Asimismo, existen escritos que mencionan a un dentista egipcio llamado Hesy Ra, que solía taponar las caries de sus pacientes con un empaste basado en dientes de ajo mezclado con miel, lo cual proporcionaba inmediato alivio.El historiador griego Herodoto hizo mención al consumo de ajo por parte de los esclavos egipcios para evitar que las epidemias de tifus y cólera mermaran sus fuerzas durante la construcción de la pirámide de Keops. Incluso en algunas obras de Homero se hace referencia al uso propiciado por los iatros (médicos griegos) que lo empleaban junto con hierbas aromáticas en calidad de analgésico y desinfectante de heridas de guerra. Otros escritos hacen referencia al empleo del ajo durante los primeros Juegos Olímpicos llevados a cabo en Grecia, el cual era empleado como estimulante.También las culturas nórdicas, representadas en el mundo antiguo por los fenicios y vikingos, lo llevaban en sus navíos para mantener el vigor y fuerzas durante las largas travesías. Los romanos conocieron las virtudes del ajo a partir de los usos conferidos por los griegos. Plinio el Viejo hace mención a 61 usos terapéuticos del ajo. Hipócrates refería sus propiedades diuréticas y laxantes mientras que Aristóteles lo recomendaba contra la hidrofobia. Quizás el máximo difusor romano de las virtudes del ajo haya sido el médico militar y viajero Dioscórides a través de sus escritos.Al llegar la Edad Media, el ajo sufre una etapa de eclipsamiento, ya que se lo relacionaba con conjuros malignos al formar parte de muchas fórmulas elaboradas por las “brujas”. Durante la epidemia de peste, la población pobre colocaba ristras de ajo en sus hogarescomo preventivo. Este uso por la clase humilde hizo relacionar al ajo con la pobreza, a tal punto que el rey de Castilla Alfonso XI, en el año 1330, funda la Orden de la Banda en la cual prohibía su consumo a nobles e hidalgos caballeros, bajo pena de no ser admitidos en la corte durante 30 días. A tal fin, se solía “oler” a todo aquel que se acercaba al rey. Hacia fines del siglo XVIII en la zona de los Balcanes, se mantenía aún la costumbre de colocar ristras de ajo en las noches de luna llena sobre puertas y ventanas de las casas con el fin de ahuyentar a los espíritus malignos conocidos como wurdalaks.En 1844 el Dr. Twertheim aisla el aceite de ajo para uso culinario y medicinal. Ya en el siglo XX, los médicos que acompañaban a las tropas durante la Primera Guerra Mundial, utilizaban extractos de ajo para evitar infecciones y gangrenas en las heridas de los soldados. En la década del '30 el doctor Ragnar Huss realiza con éxito los primeros ensayos terapéuticos con extractos de ajo en casos de poliomielitis. A principios de 1950 es aislada la alicina, mientras que los chinos comienzan a tratar los síntomas de la gripe con inyecciones de extracto de ajo. En la década del '60, científicos japoneses logran demostrar que las inyecciones de ajo inhibían el crecimiento de algunos tipos de células tumorales en ratas. En la década del '70 y '80 la cantidad de estudios relativos a los beneficios del ajo, llama la atención del Instituto del Cáncer de USA, quien lo recomienda en la dieta diaria como método preventivo. Por último, dado los continuos avances acerca del uso terapéutico de este bulbo, se realiza en 1991 el Primer Congreso Mundial sobre Ajo.Composición Química:Compuestos azufrados (0,1-0,2%):- Solubles en agua: Derivados de la cisteina: S-alil-cisteina (21%); S-alil-mercaptocisteina, S-metilcisteina y gamma-glutamil-cisteina. Este último componente da origen a la S-alil-cisteina. Caracterizan por ser inodoros.- Solubles en aceite: Sulfuro dialílico; disulfuro dialílico (dialil-disulfuro), alicina (u óxido de disulfuro dialílico), trisulfuro dialílico (dialil-trisulfuro); trisulfuro alilmetílico; aliina (precursor de la alicina), ditiínas, viniloditiínas y ajoene. Caracterizan por ser olorosos.La alicina es un componente oxidante producido por el ajo crudo cuando sus células se rompen (durante el acto del corte por ejemplo). En su producción interviene una enzima denominada aliinasa la cual cataliza la conversión de aliina en alicina, en contacto con el aire y siempre y cuando el pH sea superior a 3 (Lawson L. & Hughes B., 1992). A continuación, la alicina sufre una descomposición rápida hacia compuestos sulfurosos solubles en aceite tales como sulfuro dialílico, disulfuro dialílico y trisulfuro dialílico. Esta trasformación puede ocurrir también por destilación de la alicina. Asimismo, en presencia de la acción conjunta del calor y de determinados solventes orgánicos (autocondensación), la alicina puede trasformarse en ajoene y viniloditiínas, los cuales también son compuestos solubles en aceite.Todos ellos caracterizan por ser fuertemente olorosos. La combinación de tres moléculas de alicina da lugar a dos moléculas de ajoene: cis y trans. Los compuestos azufrados que se extraen del ajo pueden variar según las condiciones de obtención. Por ejemplo, la destilación en corriente de vapor permite obtener disulfuro dialílico. Los procesos naturales de añejamiento en los que se troza el ajo crudo y se coloca en conserva dentro de tanques de acero durante no menos de 20 meses de procesamiento, permite convertir los compuestos irritantes en compuestos sulfurosos solubles en agua, más estables y seguros, como la S-alil-cisteina, S-alilmercaptocisteina, S-metil-cisteina y aminoácidos sulfurosos. También en los procesos de cocción o en maceraciones en vinagre (a la antigua usanza china).se obtienen compuestos solubles en aguaCompuestos no azufrados: allixina (compuesto fenólico), saponinas, polisacáridos (fructosanos), mucílago, minerales y oligolementos.Contenido Alimenticio: En 100 g de ajo crudo o fresco encontramos: calorías (128-135); proteinas (6,1 g principalmente aliinasa), aminoácidos libres (1,2 g principalmente arginina), hidratos de carbono (27,5 g principalmente fructosanos), grasas (0,1 g), agua (64 g), fibra (0,7-1,5 g), cenizas (1,5 g), calcio (38 mg), fósforo (134 mg); magnesio (26 mg); azufre (80 mg), iodo (0,004 mg); sílice (trazas); sodio (45 mg); hierro (1-1,4 mg); níquel (10 μg); selenio (20 μg); pro-vitamina A (0,1 mg); vitamina B1 (0,1-0,2 mg); vitamina B2 (0,08-0,10 mg); vitamina B3 (0,6 mg); vitamina C (14-17 mg). (Elmadfa I. et al., 1994; Blumenthal M. et al., 2000). Acciones Farmacológicas: Desde 1844 hasta la fecha se han descubierto más de 200 sustancias componentes del ajo. Entre ellos, la alicina ocupó siempre el lugar más destacado pensándose que era la sustancia más activa desde el punto de vista terapéutico. Sin embargo, estudios desarrollados en los últimos veinte años han demostrado que los compuestos azufrados solubles en agua (presentes en el ajo añejado o ajo estacionado) podrían ser quizás aun más activos. Los trabajos con ajo añejado se describirán con la sigla AGE (Age Garlic Extrac).Quienes dudaban de los efectos del ajo, alegaban que al ser inhibida o destruida la alicina por medio de la cocción, se perdían todas propiedades terapéuticas. Por este motivo, muchos médicos recomendaban la ingesta de ajo crudo, lo cual resultaba “antisocial” para algunos pacientes. Sin embargo, los últimos conocimientos aportados acerca de la transformación de la alicina hacia compuestos más activos durante la cocción o añejamiento,ha originado un nuevo viraje desde el punto de vista alimenticio y terapéutico. Destacan en el ajo sus propiedades antiparasitarias, antihepatotóxicas, hipotensoras arteriales, hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antiagregantes plaquetarias, antimicrobianas, antitumorales y antioxidantes. Para una mejor comprensión se dividirán los ensayos biológicos realizados, de acuerdo a la actividad terapéutica propuesta.Acción Hipolipemiante: Numerosos son los estudios que han intentado demostrar el valor de los diferentes extractos de ajo en procesos de hiperlipidemias. Sin embargo, existen algunas controversias respecto a la verdadera eficacia del ajo como hipolipemiante. Mientras que algunos estudios categorizan fehacientemente su accionar, otros dan cuenta de efectos discretos o modestos que apenas superan al placebo. Vale aclarar que los primeros estudios realizados con extractos de ajo revelaban un incremento inicial de lípidos en sangre y menores depósitos de grasas en hígado al cabo de unas pocas semanas. Esto se interpretó como una movilización de lípidos desde el hígado hacia el torrente circulatorio en un primer momento, para luego iniciar una disminución plasmática con posterior eliminación por tracto intestinal principalmente (Kritchevsky D. et al., 1980; Bordia A., 1981; Chi M. et al., 1982). A nivel sérico en ratas se pudo observar tras la administración de extractos secos de ajo, un descenso en los niveles de colesterol total y LDL-colesterol (con incremento del HDL-colesterol), y disminución en la cifra de triglicéridos (Kamanna V., 1982; Lau B., 1983; Adoga G., 1987). Estudios en animales han reportado que la actividad hipolipemiante del ajo estaría vinculado principalmente al compuesto disulfuro-dialílico (dialil-disulfuro), un subproducto de la alicina. Esta actividad se llevaría a cabo por medio de una inhibición en la síntesis de lípidos y a un incremento en la eliminación de esteroles ácidos y neutros (Fulder S., 1989).Otros estudios realizados con extractos de ajo solubles en agua, demostraron inhibir la síntesis de colesterol, ácidos grasos y triglicéridos cuando fueron administrados en hepatocitos de ratas (Liu L. & Yeh Y., 2001). En bajas concentraciones, actúan inhibiendo los primeros pasos de la biosíntesis de colesterol, a nivel de la enzima beta-HO-metil-glutaril CoA reductasa (Gebhardt R., 1993; Gebhardt R., 1995). Respecto a algunos reportes en los cuales se asegura que la alicina puede inhibir la síntesis de colesterol, los mismos no pudieron ser comprobados in vitro a través de cultivos de células hepáticas de roedores (Gebhardt R., 1992).La actividad hipolipemiante también fue observada con el extracto añejado de ajo (AGE) administrado durante 2 semanas junto a una dieta de cereales a dos grupos de gallinas (unas con hiperlipidemia y otras con cifras lipídicas normales). Al finalizar el ensayo se pudo observar una reducción (de tipo dosis-dependiente) del colesterol total, LDL colesterol, apolipoproteina B y la actividad de 3 -HO- metil-coenzima A reductasa, en el primer grupo de gallinas (Qureshi N. et al., 1990; Abuirmeileh N. et al., 1991).En cultivos de células hepáticas de roedores, el AGE demostró inhibir la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos (Yeh Y. et al., 1994), mientras que otro estudio posterior demostró que los suplementos de AGE administrados junto a una dieta normal en humanos, promueve el descenso del LDL colesterol, permaneciendo sin cambios el HDL colesterol (Lin R. et al., 1995). Similares resultados fueron observados en otro estudio realizado sobre 41 pacientes con moderada hipercolesterolemia (220-290 mg/100 ml) a los cuales se les suministró 7,2 g diarios de AGE durante 6 meses. El agregado de semillas de psyllum incrementaría esta acción (Steiner M. et al., 1996). A su vez, el compuesto S-alil-cisteina demostró disminuir el índice aterogénico in vitro por medio de una acción inhibitoria sobre la oxidación de lipoproteinas de baja densidad (LDL), y sobre la activación del factor nuclear kappa B (Ho S. et al., 2001).De acuerdo con un estudio doble ciego realizado en pacientes con hipercolestrolemia moderada a lo largo de 12 semanas, el agregado de extracto seco de ajo en pacientes que previamente habían recibido aceites omega de pescado, logra reducir los niveles de LDL que se mantenían inalterados (Holub B., 1995). En un estudio randomizado a doble ciego, controlado con placebo, efectuado sobre pacientes con moderada hipercolesterolemia, la administración de cápsulas de extractos de ajo con cubierta entérica conteniendo 9,6 mg de alicina sumado a una dieta pobre en grasas, demostró luego de 12 semanas de tratamiento, disminuir las cifras de colesterol total y LDL-colesterol, a la vez que el HDL-colesterol lograba incrementos significativos versus el placebo. Sólo las cifras de triglicéridos no demostraron variaciones (Kannar D. et al., 2001).Sin embargo un ensayo clínico a doble ciego controlado con placebo, realizado con extractos de polvo deshidratado de ajo sobre 51 pacientes con hipercolesterlemia moderada, no arrojó resultados significativos (Gardner C. et al., 2001). Un metanálisis efectuado sobre 19 trabajos randomizados a doble ciego, controlados con placebo, determinó que los extractos de ajo presentan un modesto efecto reductor del colesterol total, en relación al placebo y la dieta (Stevinson C. et al., 2001). En tanto, otro estudio ha puesto en duda que el consumo de extractos de ajo junto a una dieta pobre en grasas logre incrementar el efecto hipolipemiante de la misma dieta (Spigelski D. & Jones P., 2001).Actividad Antiagregante - Antitrombótica: En estudios realizados sobre modelos de superficies arteriales simuladas, el AGE (al igual que el tocoferol) ha demostrado poseer propiedades inhibitorias de la agregación plaquetaria inducida por agentes adherentes como el ADP, colágeno, ácido araquidónico o adrenalina, lo cual no estaría vinculado a la actividad antioxidante demostrada en el ajo (Srivastava K., 1986; Steiner M. & Lin R., 1994; Qureshi N. et al., 1994; Lin R., 1995). Un trabajo clínico realizado sobre 20 pacientes relacionó una mayor actividad fibrinolítica del ajo crudo respecto al ajo cocido. Al cabo de 6 horas de la ingesta de ambas formas culinarias de ajo, se observó una actividad fibrinolítica del 72% en el grupo del ajo crudo contra un 63% del grupo que consumió ajo cocido (Chutani S. & Bordia A., 1981). Los principales parámetros sanguíneos observados tras una ingesta rica en ajo son elocuentes de la actividad antiagregante: incremento en el fibrinógeno sérico y descenso del tiempo de coagulación y en la actividad fibrinolítica (Lau B. et al, 1983). Un estudio llevado a cabo en India, comprobó una sustancial reducción de la tasa de mortalidad en 222 pacientes afectos de coronariopatías de diferente grado, a los cuales se les administró jugo de ajo mezclado con leche, durante varios días (Aschenbach J., 1993). Este estudio arroja resultados similares al observado en la comunidad Jain 14 años antes (Sainani G. et al., 1979). La principal acción cardioprotectora fue vinculada a una mayor producción de fibrinolisina en el grupo de pacientes consumidores de ajo (Lau B., 1988; Kiesewetter J.et al.,1990), lo que al parecer dependería de la dosis ingerida, manteniéndose el efecto entre dos y cuatro semanas (Chutani S. et al., 1981; Legrani C. et al., 1993).Entre los mecanismos propuestos figuran: inhibición de las vías de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa (provocan menor producción de tromboxano), inhibición de la actividad de las fosfolipasas de las membranas, incorporación del ácido araquidónico dentro de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, e inhibición de la actividad del calcio dentro de las plaquetas (Fulder S., 1989; Srivastava K., 1986; Wagner H. et al., 1987). Otros estudios han podido demostrar tanto in vitro como in vivo, que el ajoene también intervendría inhibiendo la función de agregación plaquetaria de manera reversible y en forma dosis-dependiente, siendo para muchos el componente antiplaquetario más potente entre los distintos componentes del ajo estudiados (Makheja A. et al., 1990; Apitz Castro R. et al.,1992). La actividad antiagregante del ajoene es sinergizante a la de otros productos tales como la prostaciclina, forskolina, indometacina y dipiridamol. Asimismo potencia la acción inhibitoria de la PGI2 (Apitz Castro R. et al., 1987; Rendu F. et al., 1989).Nuevas investigaciones han demostrado que otro de los mecanismos de acción en la inhibición de la agregación plaquetaria estaría determinado por la mayor producción de oxido nitroso a nivel intracelular, lo cual fue puesto en evidencia en tejidos placentarios expuestos a la acción de epinefrina y adenosindifosfato. Dicha actividad fue verificada tras la administración de los extractos acuosos y alcohólicos de ajo (Das Y. 1995; Khan N. & Soorana S., 1995). Experimentalmente se pudo constatar que los compuestos sulfurosos solubles en agua S-alil-cisteina y S-alil-mercaptocisteina actúan inhibiendo el crecimiento y multiplicación de las células endoteliales, a la vez que disminuyen los niveles de tromboxano B2. La actividad disminuida del tromboxano B2 también fue observada en pacientes que consumían un diente de ajo por día durante 26 semanas (Jung F. et al., 1992; Ali M. & Thomson M., 1995; Resch K. et al., 1995). Recientemente se pudo constatar la actividad antiagregante plaquetaria in vitro del compuesto metil-alil-trisulfuro, presente mayoritariamente en el vapor destilado del aceite de ajo (Ariga T. et al., 2000). Por último, en un estudio randomizado, a doble ciego, controlado con placebo, se pudo observar una reducción (incluyendo algunas regresiones) de placas arterioescleróticas alojadas en arteria femoral y carótida, del 5-18% en promedio, luego de 48 meses de seguimiento (Koscielny J. et al., 1999).Actividad Antitumoral: Numerosos estudios relacionaron los beneficios de la inclusión del ajo en la dieta diaria y una menor tasa de incidencia de cáncer. Una pormenorizada investigación estadística realizada a fines de la década del '80 por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, sobre 1.695 personas (de las cuales 564 padecían cáncer de estómago), confirmó que la tasa de incidencia de esta patología en el noroeste de China y en Italia, disminuía a medida que aumentaba el consumo de ajo y cebolla (Yu W., 1989).Estos datos coincidieron con lo indicado por diversos estudios epidemiológicos hechos en Asia respecto a dos poblaciones chinas vecinas, en las cuales existía una muy alta incidencia de cáncer gástrico en una de ellas (Oixia), en un porcentaje del 40 por 100.000, en relación a la otra (Cangshan) que sólo llegaba al 3 por 100.000. Esta diferencia porcentual se relacionó con el mayor consumo de ajo en esta última población, cuyo análisis de tejido gástrico reveló menores niveles de nitritos (nitrosaminas) en estómago (Mei X. et al., 1982; Liu J. et al., 1994). Otro estudio epidemiológico realizado en el Condado de Linqu (provincia de Shandong), una de las regiones de China con mayor incidencia de cáncer gástrico, reveló que la administración de preparados que combinaban vitamina C, vitamina E y S-alil-cisteina lograba descensos importantes en la tasa de incidencia de este tipo de patología (You W. et al., 2001). Un metanálisis efectuado sobre 18 estudios realizados en diferentes partes del mundo con pacientes con cáncer de estómago y colon, reveló el papel preventivo de diferentes extractos de ajo (crudo, cocido, aceite o polvo) en estas patologías (Fleischauer A. et al., 2000).Es conocido que la acidez del jugo gástrico es un elemento protector contra la proliferación de bacterias y hongos. Pero en aquellas condiciones en las cuales se altera el pH ácido llevándolo a 5 (como se observa en personas con gastritis atrófica), se favorece el crecimiento de dichos gérmenes, generando así una mayor susceptibilidad por parte de la mucosa gástrica para trasformar los nitratos absorbidos con los alimentos, en nitritos primero y en nitrosaminas después, lo cual aumenta la potencial carcinogenicidad. Es por ello que la ingesta de ajo ha demostrado neutralizar el efecto catalizador de dichos gérmenes y evitar la referida transformación (Alonso J., 1998).No hay que olvidar tampoco el papel protector evidenciado por el germanio y el selenio en patologías oncológicas, los cuales se hallan en adecuadas concentraciones en el ajo. Respecto al cáncer de vejiga, son interesantes los trabajos que combinan la inmunoterapia (vacunación con Corynebacterium parvum o BCG y extractos de ajo) sobre los focos lesionales con muy buenos resultados (Lau B. et al., 1986; Marsh C. et al., 1987; Lamm D & Riggs D., 2001). Un trabajo in vivo demostró que la S-dialil-cisteina disminuye la incidencia de cáncer de colon en ratas expuestas a un potente carcinógeno como la dimetilhidrazina (Wargovich M. et al., 1988; Sumiyoshi H. et al., 1990).En otro trabajo similar se pudo demostrar que la aplicación de aceite de ajo sobre la piel de ratas expuestas a dimetilbenzatraceno descendía la incidencia de cáncer de piel en las mismas (Belman S., 1983). En principio, los compuestos de tipo alil-sulfuro solubles en aceite demostraron mayor actividad antineoplásica que los compuestos solubles en agua. Actuarían bloqueando la división celular en fase G2M, lo cual podría estar relacionado con un descenso de la p34 (cdc2) kinasa (Knowles L. & Milner J., 2001). El compuesto dialil-disulfuro ha resultado ser el de mayor actividad antimitótica en los preparados con aceite de ajo (Dwivedi C. et al., 1992). Este compuesto ha demostrado in vitro alterar el crecimiento del adenocarcinoma de colon humano HT-29 (Robert V. et al., 2001).Continuando con los compuestos solubles en aceite, el ajoene ha demostrado ser más eficaz que la alicina como sustancia antineoplásica, en cultivos celulares de linfoma de Burkitt. A su vez, el grado de citotoxicidad del ajoene demostró ser doblemente mayor sobre células tumorales que sobre células normales (Scharfenberg K. et al., 1990). En modelos in vitro, la alicina purificada (y no su precursor aliina) ha demostrado efectos antiproliferativos en cultivos de fibroblastos, células de cáncer de mama (MCF-7), cáncer de endometrio (Ishikawa) y colon (HT-29) con un 50% de inhibición a una concentración de 10-25 microM. El mecanismo antiproliferativo estuvo directamente relacionado con una caida en los niveles de glutatión intracelular (Hirsch K. et al., 2000).Se sabe que la aflatoxina B1 en su estado natural no es perjudicial. Sin embargo, al ingresar al organismo puede sufrir una transformación enzimática que hace que los productos resultantes se unan al ADN (mecanismo mutagenético) lo cual puede derivar en el origen de un proceso oncológico. Tanto el compuesto S-dialil-cisteina como el ajoene no solo impiden dicho enlace, sino que estimulan además la producción enzimática de ácido glucorónico y glutation que permiten la excreción de aflatoxina B1 del organismo (Yamasaki T. et al., 1991; Sheen L. et al., 2001). Si bien existen trabajos que relacionaron únicamente el ajo crudo como agente oncoprotector (Jinzhou L., 1989), posteriores investigaciones han demostrado que también el ajo cocido o añejado (AGE) brindaría iguales o mejores resultados. Al respecto se mencionan mecanismos de inteferencia enzimática, detoxificación de carcinógenos por activación del sistema enzimático citocromal P-450, rol de protección del ADN e inhibición en el proceso mutagenético producido por determinados agentes citotóxicos (Wargovich M. et al., 1987; Sumiyoshi H. et al., 1989; Tadi P. et al., 1990; Hadjiolov D. et al., 1992; Liu J. et al., 1995; Amagase H. et al., 1996).Otros estudios han demostrado que el AGE inhibe el crecimiento y multiplicación celular en cultivos de cáncer de cerebro (Sparnins V. et al., 1986; Wattenberg L. et al., 1989); cáncer de mama humanos (Li G. et al., 1990; Zoumas C. et al., 1992; Milner J., 1993; Sundaram S. et al., 1993), melanoma humano (Hoon D. et. al., 1990; Takeyama H. et al. 1993), neuroblastoma humano (Welch C. et al., 1993) cáncer de vejiga (Riggs D. et al., 1995) y tumores trasplantados como el sarcoma-180 y el carcinoma de pulmón LL2 (Kyo E. et al., 2001).Por su parte, el AGE ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de piel en ratas expuestas a radiaciones del tipo UVB (Nishino H. et al., 1989; Reeve V. et al., 1993). Asimismo el AGE ha demostrado reducir los efectos negativos de la radio-quimioterapia tales como fatiga y anorexia (Toriyama M., 1983) y la reducción de la cardiotoxicidad producida por el fármaco antitumoral doxorrubicina (Kojima R. et al., 1994). Respecto al potencial carcinogenético del dimetilbenzatraceno en glándulas mamarias, se determinó que la combinación de AGE y selenio reducen las masas tumorales en animales delaboratorio, aunque la mayor actividad se debió fundamentalmente al selenio cuando se hicieron las pruebas comparativas por separado (Ip C. & Lisk D., 1995). Diversos investigadores de la Universidad de Harvard sostienen que existe una mayor incidencia de cáncer humano en aquellas personas que consumen dietas abundantes en ácido araquidónico (animales de granja: carnes de pollo, yemas de huevo, etc) ya que las células cancerosas crecen y se multiplican mucho más en medios de cultivo adicionados con dicho ácido De ahi la importancia de los diferentes extractos de ajo en su papel inhibidor sobre el ácido araquidóncio (Lin R., 1996). Por último, el compuesto dialil-disulfuro ha demostrado poder apoptósico sobre células de leucemia humana HL-60 a través del mecanismo de activación de la caspasa-3 (Kwon K. et al., 2002).Actividad Antimicrobiana: Las investigaciones relacionadas con la actividad antiinfecciosa del ajo son numerosas y abarcan un amplio espectro de gérmenes. En principio, la alicina le brinda a esta planta protección frente a agentes contaminantes, ya que se han comprobado in vitro efectos antibacterianos y antimicóticos sobre gérmenes fitopatógenos. Sin embargo, los efectos antimicrobianmos de la alicina no han podido ser comprobados en el ser humano, luego de una ingesta de 25 ml de jugo de ajo crudo. Solamente pudo detectarse una discreta inhibición antimicótica en suero y ninguna actividad en orina (Caporaso N. et al., 1983).El mecanismo de acción antimicrobiana de los extractos de ajo estaría en relación con alguno de los mecanismos involucrados en la actividad inmunomoduladora: estimulación fagocitaria de macrófagos, estimulación linfocitaria e inhibición de la síntesis del ARN (Feldberg R. et al., 1988). Si bien su modo de actuar es más lento respecto a los antibióticos de síntesis, cuenta con varias ventajas: se puede administrar durante más tiempo que aquellos sin temor a reacciones adversas; su empleo no da lugar a cepas resistentes; no afecta la flora intestinal y por último, presenta actividad antiviral, algo que no poseen los antibióticos químicos (Alonso J., 1998). Las bacterias más sensibles a los componentes sulfurados del ajo resultaron ser Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus meticilino-resistente, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella typhi, Providencia sp., Citrobacter sp., Klebsiella pneumoniae, Hafnia sp., Aeromonas sp., Vibrio cholerae y Bacillus subtilis (Sasaki J. et al., 1999; Avato P. et al., 2000; Harris J. et al., 2001; Tsao S. & Yin M., 2001). Respecto a Pseudomonas aeruginosa un ensayo con extracto en polvo de ajo no reveló actividad (Adetumbi N., 1983), en cambio otro estudio realizado con el aceite obtenido por destilación rico en dialil-disulfuro, ha resultado positivo (Avato P. et al., 2000). En cultivos de Helicobacter pylori la allixina (una fitoalexina del ajo) ha evidenciado efectos inhibitorios importantes. De igual modo extractos totales de ajo en moderadas concentraciones también evidenciaron efectos inhibitorios (Sivam G., 2001; Mahady G. et al., 2001).En un estudio a doble ciego realizado sobre roedores a los cuales se les inoculó por vía intranasal el virus de la Influenza B, el AGE resultó ser tan efectivo como la vacuna antigripal (Nagai K., 1973). Otras investigaciones realizadas también en roedores confirmaron la acción inhibitoria de diferentes extractos de ajo sobre dicho virus (Nagai K, 1973; Esanu V. & Prahoveanu E., 1983). En otros estudios antivirales in vitro, los extractos de ajo demostraron poseer efectos inhibitorios contra el Herpes simplex tipo I y Coxsackie virus (Tsai Y., et al., 1985). En cambio no demostró actividad frente al Coxsackie B1 (Joshi D. et al., 1987). En un ensayo clínico a doble-ciego controlado con placebo, la administración de una cápsula diaria de extracto de ajo durante 12 semanas (previo a la llegada del invierno) redujo significativamente los síntomas gripales y resfriados de origen viral (Josling P., 2001).Con referencia a la actividad antimicótica del ajo, se pudo observar en cultivos celulares in vitro así como en estudios realizados in vivo sobre roedores y pollos, que el AGE presenta una efectiva inhibición en el crecimiento de Candida albicans (Prasad G. & Sharma V., 1980; Matsuura H. et al., 1988; Tadi P. et al., 1990; Tsao S. & Yin M., 2001). Al parecer, el AGE actuaría alterando la síntesis lípidica de su membrana, dificultando la entrada de oxígeno al hongo. La actividad anticandidiásica ha resultado ser más efectiva que la aportada por nistatina (Adetumbi M. et al., 1986). En estudios comparativos sobre diferentes tipos de micosis, el compuesto ajoene ha demostrado ser más efectivo que la alicina (Yoshida S. et al., 1987).Otros estudios in vitro e in vivo en animales también determinaron actividad inhibitoria de extractos de ajo sobre Histoplasma capsulatum (Fliermans C., 1973), Cryptococcus neoformans (Fromtling R. et al., 1978; Tjia T. et al., 1985) y Aspergillus parasiticus (Graham H., 1987; Tsao S. & Yin M., 2001). También se demostró inhibición de crecimiento in vitro en casos de esporotricosis (Tutakne M. et al., 1983) y sobre los géneros Epidermophyton sp., Trichosporum sp., Trichophyton sp., Rhodotorula sp. y Torulopsis sp. Estudios in vitro determinaron que diferentes extractos de ajo inhiben el crecimiento de micobacterias, incluyendo Mycobacterium tuberculosis (Delaha E & Garagusi V., 1985) a la vez que inhiben a Coccidioides immitis (Adetumbi M. et al., 1986).A nivel parasitario, el ajo cuenta con una una actividad inhibitoria casi legendaria, debido a la actividad repelente de los compuestos azufrados contra hospedantes del intestino humano como Taenia saginatta, Oxyuros sp., Giardia lamblia y Entamoeba histolytica (Alonso J., 1998; Ankri S. & Mirelman D., 1999; Harris J. et al., 2000). En el caso de la alicina, se ha observado in vitro que su actividad antiparasitaria sobre E. histolytica es debida a su reacción química con los grupos tiol enzimáticos (alcohol-dehidrogenasa, tioreduxin-reductasa, ARN-polimerasa) los cuales afectan el metabolismo esencial de la actividad de la cistein-proteinasa (Ankri S. & Mirelman D., 1999). Estudios realizados en China evidenciaron una actividad antiprotozoaria in vitro frente a Trichomonas vaginalis (Huang K., 1993). Tanto extractos de ajo como de cebolla (Allium cepa) evidenciaron efectos tóxicos sobre Biomphalaria alexandrina, hospedante de Schistosoma mansoni (Mantawy M., 2001). Finalmente, diferentes extractos de ajo evidenciaron actividad repelente de insectos (Stjernberg L. & Berglund J., 2001), en especial el extracto acuoso de ajo, el cual evidenció efectos tóxicos en huevos de Aedes aegypti (Jarial M., 2001).Actividad Cardiovascular: Los efectos beneficiosos del ajo a este nivel están en relación a su capacidad hipolipemiante, hipotensora arterial, antiagregante, antioxidante y fibrinolítica (García Gómez L. & Sánchez Muñiz F., 2001). Desde los primitivos trabajos de M. Loeper y L. Debray en 1926, basados en el uso tradicional del ajo en Oriente para reducir la presión arterial, muchas fueron las investigaciones que a partir de ese momento le sucedieron. En estas 2 últimas décadas se han intensificado los estudios relacionados con el efecto antihipertensivo del ajo. En un estudio realizado sobre 77 pacientes hipertensos, el extracto de polvo de ajo demostró efecto reductor significativo en el 45% de los casos, moderado en otro 45%, regular en el 5,5 % y nulo en el 4,5% (Piñero Corpas J. et al., 1988).En pruebas realizadas sobre pacientes normotensos e hipertensos a los cuales se les administró entre 600 y 900 mg de extracto de polvo de ajo, se pudo observar una reducción de la presión sistólica en el 90% del total de casos acompañado de una reducción de la presión diastólica significativamente menor (Vorberg G. et al., 1990; Auer W. et al., 1990). Un resultado similar se pudo observar en un estudio efectuado en 101 personas con antecedentes de factores de riesgo cardiovascular (tabaco, estrés, hipertensión, obesidad) quienes consumieron una media de 134 g de ajo (cocido o crudo) durante un mes. En el 59% del total de casos, el ajo demostró reducir significativamente la presión sistólica en los pacientes hipertensos con cifras cercanas al límite de lo normal (Qidwai W. et al., 2000).Los compuestos sulfurados solubles en agua, en especial los derivados de la S-metil-cisteina, han demostrado ejercer una acción inhibibidora de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II, demostrado en pruebas in vitro. En cambio, no se pudo demostrar el efecto hipotensor de la alicina ya que no presenta actividad inhibitoria frente a la enzima conversora de angiotensina (Sendl T. et al., 1992). En el mecanismo antihipertensivo juegan un papel preponderante también la acción antiagregante plaquetaria e hipolipemiante ya descriptas. (Sendl. A. et al., 1992). Una investigación demostró que extractos de bulbo de ajo administrados por vía endovenosa a perros presentaban un efecto hipotensor de tipo beta-bloqueante. Dichos extractos fueron obtenidos a partir de ajo fresco homogeinizado en el doble de su peso en agua, calentados durante cinco minutos y concentrados mediante evaporización. El concentrado resultante fue purificado mediante el proceso de diálisis y administrado en forma endovenosa.(Martin N., 1992).Posteriores investigaciones determinaron que dosis de 0,02 mg/k de extractos purificados de dializados de ajo administrados por vía endovenosa a perros anestesiados, produjo un incremento de 6,5 a 7 veces los valores basales de diuresis y natriuresis. El efecto diurético fue comparado frente a furosemida, observándose que mientras este promueve una respuesta rápida pero de corta duración, la fracción purificada de dializados de ajo se presenta como de mayor magnitud o duración en el tiempo, sin afectar los registros electrocardiográficos. El mecanismo de acción de esta fracción purificada se centra en la inhibición de la actividad Na-K ATPasa renal junto a una inhibición del sistema renina-angiotensina (Pantoja C. et al., 1997).En cuanto a un virtual efecto vasodialatador del ajo, son escasos los trabajos científicos que intentaron corrobor dicho efecto. Uno de ellos fue realizado en Alemania, en donde se pudo demostrar la reducción de la viscosidad sanguínea en 20 pacientes a los que se les suministró extractos de polvo de ajo en dosis de 800 mg. diarios. Los estudios reológicos determinaron una leve vasodilatación en el tejido conjuntival de arteriolas y vénulas a las 5 horas de haber sido administrado el ajo (Wolf S. et al., 1991). El efecto de los dializados de ajo sobre músculo cardíaco aislado demostraron una reducción en la fuerza de contracción y en la frecuencia cardíaca (efecto inotrópico y cronotropo negativos, respectivamente). Por otra parte, los dializados de ajo demostraron capacidad antiarrítmica para contrarrestar los efectos inducidos por ouabaína.(Martin N. et al., 1992). También se observaron efectos antiarrítmicos en 12 conejos anestesiados a los cuales se les suministró una sobrecarga de calcio (165 mg/k). En los animales dicha sobrecarga produjo tres distintos tipos de arritmias: taquicardia ventricular, taquicardia sinusal y extrasístoles ventriculares prematuras. En todos los casos las arritmias fueron revertidas con extractos dializados de ajo en dosis de 19,68, 13,12 y 8,55 mg/k respectivamente. Comparando con otros antiarrítmicos, sobre un total de 8 conejos tratados con verapamil (1 mg/k), siete mostraron reversión parcial de las arritmias provocadas por sobrecarga de calcio. De los conejos tratados con EDTA (2 mg/k), sólo se inhibieron el 50% de las arritmias provocadas. El mecanismo de acción propuesto estaría vinculado a una restricción en la entrada de Ca2+ (Martin N. et al., 1997).Actividad Hepatoprotectora: El papel que cumple el hígado en los procesos de desintoxicación sobre diversas sustancias nocivas para el organismo es de capital importancia en el normal equilibrio de la salud. De acuerdo con varios estudios, los compuestos sulfurados del ajo (en especial dialil-sulfuro y dialil-disulfuro) cumplen un papel protector cuando es suministrado junto a determinados tóxicos hepáticos. Así se pudo comprobar en animales de laboratorio con intoxicaciones producidas por tetracloruro de carbono (Nakagawa S., et al. 1985), D- galactosamina (Hikino H. et al., 1986), mercurio y aluminio (Lau B., 1989), plomo (Senapati S. et al., 2001), veneno de cobra (Rahmy T. & Hemmaid R., 2001), aflatoxina B1 (Sheen L. et al., 2001) y acetaminofeno (Sumioka I. et al., 2001).En el caso del tetracloruro de carbono (productor de hígado graso en casos de intoxicación), al ingresar en tejido hepático, se convierte en tricloruro de carbono, el cual ataca a los ácidos grasos insaturados del hígado para poder producir peróxidos lipídicos, lo que genera una mayor acumulación de triglicéridos en el hígado y el consiguiente hígado graso. La administración por vía oral de AGE incluso seis horas después de la intoxicación por tetracloruro de carbono, inhibe gran parte de este proceso (Sumiyoshi H et al., 1989).Respecto al mercurio se sabe que se trata de un metal integrante de amalgamas dentales junto a la plata, lo cual constituye un factor de riesgo de toxicidad en los pacientes que las utilicen. Al respecto, un estudio pudo demostrar que los extractos de ajo permiten eliminar el mercurio lentamente del organismo en estos pacientes (Wong S. & Zhu D., 1987). El mecanismo de acción está relacionado con el incremento de los niveles de glutation hepático y de la enzima glutation-S-transferasa junto a la actividad antioxidante de los principios activos del ajo (Liu J. et al.,1992). Otro órgano importante en el papel detoxificador del organismo es el intestino. Las fracciones proteicas del AGE han demostrado incrementar el número de bacterias benéficas tales como Lactobacillus acidophilus y B. bifidum (Kokai T., 1992).Acción Antioxidante: En una ensayo a doble ciego, la administración de 600 mg diarios de polvo de ajo administrados a humanos voluntarios durante dos semanas, produjo una reducción significativa (cercana al 34%) en la susceptibilidad a la oxidación de apolipoproteina B (Phelps S. et al., 1993). El principal mecanismo de acción estaría determinado por la actividad antioxidante sobre las membranas celulares hepáticas de los compuestos S-alil-cisteina, S-alil-mercaptocisteina, selenio y vitamina C frente a la agresión de peróxidos lipídicos (Horie T. et al., 1992), la protección del endotelio vascular frente al peróxido hidrógeno (Yamasaki T. et al., 1994), la inhibición en la emisión de bajos niveles de quimioluminiscencia y en la temprana formación de TBA-RS (marcadores de oxidación) causados por radicales libres (Imai J. et al., 1994). Se ha considerado que la actividad antioxidante del ajo sería la principal responsable del efecto cardioprotector frente a doxorrubicina (Kojima R. et al., 1994). En cuanto al compuesto dialil-sulfuro, demostró reducir la peroxidación lipídica sobre mucosa digestiva en ratas infectadas por Trichinella spiralis (Grudzinski I. et al., 2001).Acción Hipoglucemiante: Extractos alcohólicos de ajo demostraron en conejos un 59% de actividad hipoglucemiante, comparado con grupos que recibieron 500 mg de tolbutamida (Brahmachari H. & Augusti K., 1962). En pruebas de sobrecarga de glucosa en roedores, el AGE demostró disminuir los niveles inciales de glucemia elevada (Nagai K. et al., 1975). A partir deestos ensayos preliminares, investigadores del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos han podido demostrar años más tarde en animales, que la administración de AGE determinaba incrementos en los niveles de insulina en sangre, comporado con grupos control (Chang M. & Johnson M., 1980). En un estudio randomizado y controlado con placebo, los extractos de polvo seco de ajo administrados a pacientes diabéticos no insulino dependientes, determinó que promovía un descenso del 11,6% de los niveles de glucosa en sangre contra un 0% de los que recibieron placebo (Kiesewetter H. et al., 1990). Otra investigación demostró que la administración oral de los compuestos sulfurados S-metilcisteina y S-alil-cisteina durante un mes a ratas con diabetes inducida por alloxano arrojó resultados comparables a otro grupo de ratas tratadas con insulina y glibenclamida (Sheela C. et al., 1995).La actividad hipoglucémica de la decocción del bulbo de ajo frente a tolbutamida fue evaluada en conejos adultos, demostrando efectos estadísticamente significativos solo a partir de los 120 minutos de efectuado el ensayo (Román Ramos R. et al., 1995). Por otra parte, la administración oral de AGE (5-10 mg/k) a ratones con estrés inducido por inmovilización demostró evitar la aparición de hiperglucemia y la hipertrofia adrenal, común en estos casos (Kasuga S. et al., 1999).Actividad Inmunoestimulante: Diferentes extractos de ajo han demostrado estimular la actividad fagocitaria de los macrófagos, a la vez que incrementan la actividad de células natural killer, IL-2 (interleukina-2), TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y gamma-interferón (Hirao Y., 1987; Lamm D. & Riggs D., 2001; Kasuga S. et al., 2001). Otros trabajos han podido demostrar que la inyección subcutánea de AGE en ratas genera un incremento en el número de macrófagos y linfocitos en el sitio de inoculación, siendo más alta la actividad sobre células de la cavidad peritoneal y del bazo (Lau B. et al., 1991). En un modelo de alergia en ratones mediado por IgE, el AGE demostró disminuir significativamente la inflamación auricular antígeno-específica inducida por aplicación local de cloruro pícrico y por inyección intravenosa de anticuerpos antitrinitrofenilo (Kyo E. et al., 2001). Estas actividades serían la base de la actividad antitumoral de los extractos de ajo (Lamm D. & Riggs D., 2001).Actividad Antiulcerosa Gástrica: Los estudios en esta área son un tanto controversiales. Si bien estudios in vitro demostraron un efecto inhibitorio de extractos de ajo sobre Helicobacter pylori, la administración junto a las comidas de cápsulas de aceite de ajo (16 mg/día) no evidenció mejorías clínicas objetivables en pacientes con dispepsia y gastritis con serología positiva para Helicobacter pylori (McNulty C. et al., 2001). Por el contrario, extractos crudos deshidratados y extractos de polvo de ajo con cubierta entérica, produjeron pequeñas erosiones sobre mucosa gástrica humana, evaluado por endoscopía. Sólo el AGE demostró no agredir la mucosa gástrica (Hoshino T. et al., 2001).Sin embargo, los compuestos alicina y dialil-disulfuro demostraron proteger la mucosa gástrica de los daños provocados por alcohol etílico y el etanol, lo cual estaría ligado a una mayor producción de prostaglandinas más que por inhibición o reducción de la secreción clorhidropéptica. Dichos componentes provocan una irritación inicial moderada en la mucosa gástrica que dispararía una respuesta protectora incrementada de tipo prostaglandínica, la cual permite reducir el daño subsiguiente provocado por el alcohol (Won Han S. et al., 1990).Otros: Extractos de polvo de ajo demostraron experimentalmente, efectos contráctiles en útero e íleon aislados de cobayo (Rashid A. & Khan H., 1974). Por otra parte, extractos de ajo demostraron inhibir en ratas la contracción del fundus gástrico bajo inducción por acetilcolina y PGE2 (Gaffen J. et al., 1984; Joshi D., 1987). El uso de extractos de ajo administrados junto a otras especies y suplementos dietarios (Panax ginseng, vitamina B) han demostrado aliviar la fatiga en atletas de alto rendimiento (Kawashima H., 1986) y en ratas expuestas a estrés por inmersión (Takasugi N. et al., 1986). Estudios epidemiológicos revelaron que las poblaciones que mayor proporción de ajo y boro consumen en su dieta (como Israel = > 2.5 ppm de boro concentrado en la sal) presentan una menor incidencia de artritis (Shah S. & Vohora S., 1990).Asimismo, se ha verificado en modelos animales de senescencia precoz, que los extractos de ajo aceleran el aprendizaje y la memoria lo cual se ha comprobado a través de diferentes tests (Moriguchi T. et al, 1994). En ratas alimentadas con una dieta rica en proteinas, la incorporación de extractos de polvo de ajo (0,8 g/100 g) a lo largo de 28 días de tratamiento demostró alterar el nivel de hormonas asociadas con el anabolismo proteico orgánico, lo cual produjo elevación de la testosterona testicular y descenso de corticosterona plasmática (Oi Y. et al., 2001).Farmacocinética: La alicina puede decirse que es un compuesto altamente inestable y de reacción oxidante, fácilmente transformable en otros compuestos azufrados tales como sulfuro, disulfuro y trisulfuro dialílico (Blok E., 1992). Luego de administrar 25 g de ajo crudo conteniendo niveles significativos alicina a humanos voluntarios, la misma no fue detectada ni en suero ni en orina al cabo de 24 horas de la ingesta (Lawson L. et al., 1992), como así tampoco se han encontrado compuestos que puedan actuar como marcadores (Durán von Arx R., 1995).Esto sugiere que la alicina una vez ingerida por vía oral no parece incursionar hacia otros órganos o tejidos. Incluso cuando la alicina es incorporada en cultivos de células hepáticas de ratas, ha demostrado provocar severos daños en el hepatocito. Por su parte, la aliinasa (enzima convertidora de aliina en alicina) ha demostrado ser irreversiblemente desactivada a un pH 3 o inferior, es decir, un pH similar al del estómago humano (Egen Schwind C. et al., 1992).Efectos Adversos y/o Tóxicos: El ajo crudo y extractos con polvo de ajo por lo general no son bien tolerados en pacientes con antecedentes gástricos (Nakagawa S. et al., 1980; Hoshino T. et al., 2001), anemia (Lin R., 1993; Imada O, 1990). Por otra parte se han documentado varios casos de reacciones alérgicas respiratorias ocupacionales de tipo asmático o rinitis (Lybarger J. et al., 1982; Seuri M. et al., 1993) y también en forma de dermatitis de contacto (Lautier R. & Wendt V., 1985). Las personas que siguen una dieta con ajo crudo desprenden a través del aliento y del sudor un característico olor sui generis atribuido posiblemente a la alicina, lo cual genera un problema de tipo social en el entorno de la persona consumidora. La ingesta de aceite esencial de ajo en mujeres embarazadas, genera una odorización característica del líquido amniótico luego de la amniocentesis. Esta odorización no produce efectos colaterales en las criaturas ni en el parto (Menella J. et al., 1995). En aplicación externa se han detectado algunos episodios de quemadura de segundo grado en individuos que aplicaron fricciones de ajo crudo sobre la piel (Hviid K. & Alsbjorn B., 2001; Baruchin A. et al., 2001).Extractos de ajo añejado (AGE) arrojaron resultados negativos en los diferentes tests sobre toxicidad aguda, subaguda y crónica (Nakagawa S. et al., 1984; Sumiyoshi H. et al., 1984), mutagenicidad (Yoshida S. et al., 1984) y evaluación clínico-toxicológica efectuada sobre miles de pacientes (Hasegawa Y. et al., 1983; Miyoshi A. et al., 1984; Kawashima Y. et al., 1986). Al respecto, estudios de toxicidad aguda en ratas determinaron que la DL50 para los extractos de AGE por vía oral, intraperitoneal e intravenosa, es muy alta: alrededor de 30 ml/k, lo cual asevera la seguridad en la administración de este producto (Nakagawa S. et al., 1984).La DL50 para la alicina en ratas por vía subcutánea fue valorada en 120 mg/k y de 60 mg/k por vía intravenosa. Estudios de toxicidad crónica tras la administración de extractos de AGE en ratas, constató disminución de peso (Nakagawa S. et al., 1980). En dosis de 2 g/k, 5 veces en la semana durante 6 meses, no produjo efectos o síntomas tóxicos (Sumiyoshi H. et al., 1984). Recientes estudios de antimutagenicidad con extractos de ajo en ratones, demostraron reducciones del índice mitótico y del número de aberraciones causados por inyección intraperitoneal de 25 mg/k de ciclofosfamida, un reconocido agente mutagénico (Shukla Y. & Taneja P., 2002).Contraindicaciones: Gastritis aguda y úlcera gastroduodenal en actividad, cuando se ingiere en forma cruda. No se recomiendan altas ingestas de ajo durante el embarazo, debido a la úterocontractilidad documentada en estudios in vitro (Farnsworth N., 1982; Joshi D. et al., 1987). Sin embargo, ingestas normales en mujeres encintas no evidenciaron señales de toxicidad ni efectos adversos. Tampoco durante la lactancia, aunque parte de los componentes sulfurados pueden pasar a la leche materna, causando el rechazo en la alimentación del lactante (De Smet P., 1992; Alonso J., 1998).Interacciones Medicamentosas: Los extractos de ajo pueden interactuar con tratamientos anticoagulantes reduciendo su concentración plasmática (especialmente warfarina). Lo mismo con drogas hipotensoras arteriales e hipoglucemiantes (Newall C. et al., 1996). A su vez, ha demostrado interferir con la farmacocinética de algunas drogas como el paracetamol e inducir hipoglucemia junto con clorprtopamida (Izzo A. & Ernst E., 2001). Recientemente se ha descubierto que extractos de ajo pueden reducir hasta el 50% los niveles plasmáticos de la droga saquinavir empleada en pacientes HIV positivos (James J., 2001). Al respecto, estudios in vitro hallaron que los extractos de ajo (frescos, añejos o el aceite) interactúan con las isoenzimas 2C, 2D y 3A4 de la citocromo P450, involucrada en la metabolización de varias drogas, entre ellas los agentes antiretrovirales (Foster B. et al., 2001).Status Legal: El ajo como alimento se encuentra en todos los Codex Alimentarios del mundo. Se encuentra como suplemento dietario en gran cantidad de países. Figura su monografía en Martindale (30th Ed), Farmacopea Británica (BHP 1983, 1990 y BPC, 1949), USP y National Formulary (USA, 1999), OMS (1999) y en el fascículo 3 de ESCOP (ESCOP, 1997; Blumenthal M. et al., 2000). El bulbo de ajo es recomendado con fines medicinales por los Ministerios de Sanidad de Bolivia, Brasil, Colombia, Cuba y Venezuela (García González M., 2000). Se encuentra aprobado para uso humano por la Comisión E de Alemania. En Argentina se encuentran en listado negativo para su inclusión como suplemento dietario algunas variedades silvestres, como Allium schoenoprasus L. y Allium canadense L. (ANMAT, 2001).Usos Etnomedicinales: El uso popular del ajo coincide básicamente con las investigaciones realizadas hasta la fecha: antiparasitario, antihipertensivo, hipolipemiante, antitumoral, hipoglucemiante, antiséptico, energizante y cardioprotector. En China, suelen preparar brebajes de extracto de polvo de ajo en casos de disentería y parasitosis. También preparan supositorios para ser introducidos en vagina contra candidiasis o tricomoniasis y en región anal contra parasitosis. En uso tradicional en Brasil (y en especial en las regiones selváticas del Amazonas) se emplea la infusión de ajo en casos de dolores menstruales de tipo cólico, mientras que la decocción es empleada para atenuar los dolores reumáticos y trastornos digestivos.La infusión de las partes aéreas se utiliza para combatir distintos tipos de parásitos y en el arte culinario, se pica crudo y se lo emplea como condimento. En Arabia Saudita se emplean los bulbos en decocción para combatir diabetes, bronquitis crónica, parálisis facial, hipertensión arterial, disenterías, tuberculosis, reumatismo y hepatitis. Por lo general, el consumo de 2-3 dientes de ajo diarios son adecuados como coadyuvantes en hipertensión arterial, diabetes e hiperlipidemias.Los macerados de ajo fueron desarrollados originalmente para usarse como condimentos, ya que tienen fuerte olor y son exquisitos para sazonar comidas. Sin embargo, suelen envasarse en cápsulas soft gels estando elaborados a partir de la mezcla de ajo en polvo o ajo crudo con aceite vegetal. Son ricos en aliina (odorífera) y demás componentes solubles en aceite. Al presentar altas concentraciones de grasas provenientes de los aceites vegetales, los hace inadecuados como suplemento dietario.Formas Galénicas:· Aceite de Ajo: Los preparados basados en aceites esenciales extraidos por destilación al vapor de ajo molido y macerado en aceite, producen una inhibición de la actividad de la alinasa, generando así productos secundarios únicamente de la aliina, alterando también el metabolismo in vivo de la misma (Aye R., 1989). Se comercializan en Europa cápsulas de este aceite inodoro solo o en combinación con aceite de perejil. El agregado de perejil contrarresta el olor característico del ajo y además aporta propiedades diuréticas y vitamínicas (Vitamina C).· Polvos: La dosis es de 1-3 g/día. Se preparan como saborizantes para condimentos y comidas procesadas, como así también para el relleno de cápsulas o comprimidos con uso medicinal. En este último caso, los principales componentes de estos productos (aliina y alicina) son sumamente inestables y pueden deteriorarse a temperatura ambiental. Más de la mitad de la aliina se pierde durante la manufacturación mientras que la biodisponibilidad de la alicina resulta alterada. En algunos de estos preparados, se hace alusión a la inodoribilidad del producto, pero en muchos casos ello se debe a que están elaborados con muy pequeñas cantidades de ajo y por estar recubiertos con varias clases de revestimientos: azúcar, gomalaca, cubiertas entéricas protectoras, etc. Según la ESCOP, se recomiendan 3-5 mg de alicina (equivale a 1 diente de ajo y a 0,5-1 g de polvo de ajo) como profilaxis de arteriosclerosis. En afecciones respìratorios preconiza 2-4 g de polvo, 3 veces al día.· Tintura (1:5): 45 gotas, 2-3 veces al día. La ESCOP preconiza para el abordaje de procesos respiratorios 2-4 ml de tintura, 3 veces al día. Con el macerado de 25 g de dientes frescos en 60 ml de cognac, ron o solución hidroalcohólica (40%), se prepara "tradicionalmente" la tintura de ajo.· Extracto Fluido (1:5): Se administran 50-100 gotas, 2-3 veces al día.· Óvulos Vaginales: Se prepara en base a 500 mg de extracto seco/óvulo. Un óvulo por noche.· Extracto Seco (5:1): 200-600 mg/día. Se administra en forma de cápsulas.· Aplicación Externa: En casos de hiperqueratosis, callosidades y verrugas plantares, se aplica una rodaja de ajo fresco. Se recomienda proteger las zonas circundantes con vaselina filante.Usos Culinarios: El ajo ha sido uno de los más populares condimentos usados desde tiempos remotos por las principales civilizaciones. Las recetas encontrados en libros que describen el arte culinario de Europa, China e India, incluyen métodos de procesamiento tales como hervir, hornear, encurtir o añejar el ajo crudo. En varias poblaciones chinas, la gente consume un promedio de cinco dientes de ajo cocido por día, como parte de una dieta regular. Así lo recomienda el Dr. Robert S. Lin, una de las máximas autoridades sobre ajo en el mundo. Esta forma de consumo va en contra de la creencia avalada por algunos investigadores que sostienen que el consumo de ajo crudo y fresco es el único que brinda los beneficios terapéuticos conocidos, ya que la acción del calor los destruiría.Curiosidades:· Existe un pueblo en USA de 30.000 habitantes llamado Gilroy, que es considerado la “capital mundial del ajo”. Situado a unos 120 km al sur de San Francisco, este pueblo celebra todos los años hacia fines de julio, un festival gastronómico que dura 3 días, en el cual se preparan todo tipo de comidas donde el ajo es el condimento obligado. Entre otros “manjares" se preparan: helados de vainilla con ajo triturado, chicles, dulces, chocolates y vino mezclados con este bulbo. Las estadísticas indican que a lo largo de los tres días se consumen 672.000 dientes de ajo, participando alrededor de 130.000 personas, movilizándose capitales por la nada despreciable cifra de u$s 54 millones anuales.· Las leyendas sobre vampiros indican que el ajo ahuyenta a los mismos. Expertos noruegos han demostrado que por el contrario, los miembros de animales previamente embardunados con aceite de ajo, eran más rapidamente atacados por vampiros y sanguijuelas que aquellos miembros no tratados.VariedadesAllium ursinum L. (Allium sphaerocephalum L.): Se trata de la variedad de ajo silvestre, llamado popularmente en Europa ajo de oso. Algunas personas lo prefieren por encima de la variedad doméstica (A. sativum) ya que no tiene el sabor y el olor tan pronunciados. Sus principios activos y propiedades medicinales son bastante similares aunque de menor cuantía.
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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA , BIODISPONIBILIDADbiodisponibilidad de un fármaco da idea de su velocidad de absorción y de la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares, en los que debe ejercer su acción. Si el valor de su biodisponibilidad oral se acerca a la unidad, el fármaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (poco efecto de primer paso de la barrera hepática). Por el contrario, si su biodisponibilidad es sólo una fracción pequeña de 1, indica que el fármaco se absorbe peor, o que sufre un metabolismo hepático acusado. Un ensayo clínico cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, asumimos que producirán el mismo efecto terapéutico, aunque, si no se han comparado farmacodinámicamente, no podemos decir con propiedad que sean terapéuticamente equivalentes. Por otra parte, dos medicamentos se consideran «equivalentes farmacéuticos» si contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, y «alternativas farmacéuticas» si cada uno de los medicamentos posee en su composición un principio activo idéntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y formulación (por ejemplo, una sal o un éster). 
La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes o en el proceso de fabricación pueden dar lugar a diferencias en la disolución o en la biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se considera que dos productos medicinales son bioequivalentes si son equivalentes o alternativas farmacéuticas y si, después de administrar las mismas dosis molares, sus biodisponibilidades (en velocidad y en extensión) son similares de forma que sus efectos en cuanto a eficacia y seguridad sean esencialmente los mismos. Estudios de bioquivalencia de dos medicamentosEl término bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción en que el mismo principio activo de dos medicamentos «iguales» alcanza la circulación sistémica. Por ello, la bioequivalencia se cuantifica mediante la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco contenido en los dos medicamentos (biodisponibilidad). El estudio suele ser cruzado y consiste en la administración de una sola dosis de cada formulación a un grupo de voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del principio activo, se requieren múltiples dosis o estudios en el equilibrio estacionario. En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia debe incluir entre 12 y 30 voluntarios sanos. Sin embargo, el número preciso de voluntarios necesarios en cada estudio dependerá de la variabilidad intra e interindividual que cabe esperar de cada fármaco, y de la precisión estadística exigida por las indicaciones clínicas del fármaco. Si existiera un riesgo inaceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los fármacos antineoplásicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El número de sujetos se calcula ateniéndonos al coeficiente de variación de los parámetros que vayamos a medir. Generalmente se seleccionan hasta 30 individuos entre 18 y 55 años de edad, de peso normal, a los que se administra el medicamento genérico o la marca de referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 3 vidas medias.
A continuación se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva tiempo-concentración plasmática del principo activo. El objetivo es conocer hasta qué punto se solapan las curvas del genérico y del medicamento de referencia con el que se compara. Los parámetros más importantes a considerar son el área bajo la curva (ABC), que indica el grado de absorción, la concentración máxima (Cmax), que depende de la velocidad y del grado de absorción, y el tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax) que depende de la rapidez de la absorción. Se acepta en general que los parámetros de biodisponibilidad del genérico no deben diferir del producto de marca en más de un 20%.
La variabilidad de hasta un 20% entre genéricos y marca de referencia carece de relevancia clínico-terapéutica para medicamentos cuyos principios activos poseen una amplia ventana terapéutica, por ejemplo, muchos antibióticos, antiácidos, algunos antihistamínicos H1, vitaminas y algunos analgésicos. Las dosis de estos fármacos suelen ser elevadas, por lo que las posibles diferencias de absorción enteral no es esperable que ocasionen cambios relevantes en su eficacia terapéutica o tóxica. Sin embargo, en el caso de otros fármacos que poseen un margen terapéutico reducido, o que sufren un metabolismo presistémico importante, o que necesitan un ajuste de dosis frecuente, la demostración rigurosa de que existe bioequivalencia entre el preparado de referencia y el genérico reviste la máxima importancia clínica. Tal ocurre con algunos fármacos de las áreas cardiovascular, de los sistemas nervioso y endocrino, y también con algunos bronco-dilatadores, diuréticos y anticoagulantes orales (tabla 1). Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sagre u orina de un fármaco, o cuando la concentración sérica no es un buen indicador de eficacia, como ocurre con las formulaciones tópicas, se requieren estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de establecer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacéuticas. Los fármacos que se administran ya disueltos, o los que se administran por vía parenteral (excepto las formas intramusculares «depot») no requieren, en general, estudios de bioequivalencia. Todos los fármacos de liberación controlada requieren estudios de bioequivalencia mucho más completos y complejos. Considerando que el uso de estas formulaciones es cada vez más frecuente, dada su cómoda administración en una sola dosis/día, estos fármacos requieren, en general, estudios de múltiples dosis al fin de alcanzar el estado de equilibrio.
En el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos se habían producido algunos casos de falta de bioequivalencia, lo que demostró lo importante de un correcto y apropiado ensayo de bioequivalencia que por sí solo sea capaz de asegurar una equivalencia terapéutica. En este caso estos genéricos fueron sometidos a estudios de bioequivalencia-biodisponibilidad hasta llegar la deseada respuesta de eficacia terapéutica exigidos por la U.S.P. (United States Pharmacopea). En general, hoy no se exigen estudios de bioequivalencia para los AINEs que se expenden sin receta, como productos de mostrador.
Fármacos cardiovasculares: Desde los años 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de diferentes preparados de digoxina, cuya sustitución ha dado lugar a descompensaciones cardíacas y a la aparición de arritmias severas. Las circunstancias que permiten tildar a la digoxina de fármaco crítico, en cuestiones de intercambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para compensar el corazón insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolución lenta de sus comprimidos, su reducido índice terapéutico y la baja relación ingrediente activo/excipiente de su formulación en comprimidos. También los diuréticos de asa poseen un margen terapéutico estrecho; para evitar la deplección de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse cuidadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados de furosemida se conocen bien, y podrían extrapolarse a otros diuréticos de asa, tipo bumetanida El pronunciado efecto de primer paso hepático del propranolol (un betabloqueante) y de los antiarrítmicos quinidina y procainamida plantea problemas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de estudios de bioequivalencia de propranolol deben medirse no sólo los niveles plasmáticos del propranolol intacto, sino también los de sus metabolitos activos.
Anticonvulsivantes:La fenitoina posee un reducido margen de seguridad, ya que sus concentraciones séricas eficaces pueden variar tan sólo entre 8 y 20 mg/L. Concentraciones superiores se han asociado a un síndrome cerebeloso agudo, delirio y coma. Por ello, la sustitución de preparados de fenitoína puede constituir un riesgo serio, según ilustra el ejemplo siguiente. En 1968-1969 se detectó un aumento inexplicable de la incidencia de intoxicaciones por fenitoina en pacientes epilépticos. La razón fue un cambio en el excipiente de las cápsulas de fenitoina sódica, utilizando lactosa en lugar de sulfato cálcico, lo que le convirtió en un preparado de mayor biodisponibilidad. El problema se complica aún más por el hecho de que no puede establecerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o menor biodisponibilidad de una forma farmacéutica concreta respecto a otra. Tal es el caso del diazepam, cuya administración en forma de tabletas ofrece mayor biodisponibilidad que en solución, contrariamente a lo que ocurre con la mayoría de los preparados. Por esto desde entonces, todos los estudios de bioquivalencia son mucho más exhaustivos y con mayor número de pacientes.
Anticoagulantes orales, Para abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los anticoagulantes orales, que poseen un estrechísimo margen terapéutico. Cualquier pequeña elevación de sus niveles plasmáticos incrementa el riesgo de hemorragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave en otros tantos pacientes que recibieron warfarina genérica tras estar bien controlados con su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante en este ejemplo.
Los anticoagulantes orales interaccionan con otras múltiples medicaciones. Aunque se sea estricto y se evite el intercambio de preparados de anticoagulantes, la sustitución de productos con los que interaccionan puede exacerbar las consecuencias de su interacción. Otros ejemplosSe han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparaciones farmacéuticas químicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e incluso en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden revestir relevancia clínica. En 1971, se detectó en un hospital australiano un empeoramiento en la evolución de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa; resultó que se había sustituido su administración en cápsulas, por tabletas de «idéntica» composición. Al analizar la dosis efectiva de dicha presentación se encontró que era necesario administrar 4 g en tabletas, en lugar de los 3 de las cápsulas, para obtener una eficacia similar. El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevención de un embarazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de otros efectos adversos pasa por una cuidadosa programación de un régimen terapéutico de 28 días de duración. Un 20% de variabilidad entre un genérico y un producto de marca puede significar el incremento de una dosis de estrógeno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminución a 28 mcg, cifra esta última que puede no ser suficiente para controlar la ovulación. La complejidad de la sustitución de un contraceptivo por otro se hace más patente si se considera la asociación de un estrógeno con un progestágeno.
Complejidad de la sustitución: el caso reciente de la levotiroxina.La levotiroxina sintética se ha prescrito durante la última década como el preparado de elección para la terapia hormonal sustitutiva en el paciente hipotiroideo. A pesar de ello, la FDA (agencia estadounidense para la regulación de los medicamentos) no reconoce como bioequivalentes ni intercambiables los distintos preparados existentes en el mercado. Esta actitud está fundamentada en algunas publicaciones, y en algunos estudios en los que la interpretación de los datos farmacocinéticos obtenidos puede conducir a conclusiones erróneas sobre la existencia, o no, de bioequivalencia entre dos preparados de levotiroxina.
La bioequivalencia de un preparado genérico de levotiroxina con otro de marca, se cuestionó hace 5 años sobre la base de un estudio cruzado, simple ciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 600 µg de levotiroxina (genérica o marca). Los autores concluyen que las dos preparaciones carecen de bioequivalencia, porque difirieron tanto la velocidad como la cantidad de levotiroxina absorbida. Sin embargo, la medida de una ABC entre las O y 48 horas, tras dosis única de levotiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la levotiroxina posee una vida media de aproximadamente 7 días en voluntarios sanos. Por tanto, aunque la velocidad de absorción sea distinta, la conclusión de que no hay bioequievalencia, basada en una ABC entre 0-48 horas, es errónea. Con la idea de esclarecer este problema, se acaban de publicar los resultados de un concienzudo estudio, en el que se compara la bioequivalencia de cuatro formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genéricos. Se trata de un estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujeres hipotiroideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en estado eutiroideo clínica y bioquímicamente, y que estaban tratándose con 0,1 ó 0,15 mg de le levotiroxina sódica. Cada paciente recibió cada una de las cuatro formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosis iguales a las que recibían previamente a su incorporación al estudio. Los autores midieron el área bajo la curva, el tiempo al pico de concentración sérica y los niveles séricos de tiroxina, truodotironina y tiroxina libre, para las cuatro formulaciones administradas. Tras este exhaustivo análisis, los autores concluyen que aunque las cuatro formulaciones difieren en varios parámetros farmacocinéticos son, sin embargo, bioequivalentes e intercambiables, según los criterios establecidos por la FDA. Este estudio, sinembargo, no ha terminado con la polémica sobre la intercambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la idea de que los genéricos y la sustitución de fármacos constituyen serios problemas sanitarios que sólo encontrarán soluciones en rigurosos estudios de bioequivalencia realizados por expertos con probada experiencia. ConclusionesA la vista de estas consideraciones cabe preguntarse si existe campo para los genéricos. La respuesta es afirmativa cuando los genéricos están respaldados por estudios de bioequivalencia irreprochables, que aseguren su calidad, realizados por expertos con probada experiencia y rigor científico, y siempre que el 20% de la variabilidad permitida entre dos productos, no afecte negativamente el control de la enfermedad. Tal es caso de algunos antibióticos orales, antiácidos, antihistamínicos, vitaminas, sedantes-hipnóticos, algunos analgésicos y algunos antiinflamatorios no esteroideos. Con otros fármacos genéricos la evaluación debe plantearse de forma mucho más estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la existencia de bioequivalencia entre dos formulaciones, según qué indicación clínica.
Un caso concreto es el de aquellos fármacos que, administrados en dosis única o dosis múltiples, posean una cinética diferente; para probar la existencia de bioequivalencia de dos formulaciones será necesario realizar estudios en equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios poblacionales. Cuando se sospeche de un posible fracaso terapéutico, a pesar de que el estudio de bioequivalencia indique lo contrario, serán necesarios otros estudios de eficacia terapéutica, en pacientes que sufran la enfermedad para la que está indicada la formulación del fármaco en cuestión. Una última consideración. ¿Quién decide una sustitución de un producto por otro, el farmacéutico o el médico? Ahora que se habla de una ley que permitirá el intercambio de preparados farmacéuticos, el médico debe ser consciente de que el responsable de lo que ocurra con su paciente es él. Por tanto, deberá conocer con exactitud las consecuencia de diferencias en bioequivalencia, e identificar a pacientes y fármacos de riesgo. Y deberá también adoptar una actitud más activa en la prescripción.
Sustitución por el farmacéuticoArtículo 90"Ley española del Medicamentado» 25/1990" 1. Cuando por causa legítima en la Oficina de Farmacia no se disponga de la especialidad farmacéutica de marca o denominación convencional prescrita, el farmacéutico podrá, con conocimiento y conformidad del interesado, sustituirla por otra con denominación genérica u otra especialidad farmacéutica de marca que tenga igual composición, forma farmacéutica, vía de administración y dosificación. Si el médico prescriptor identifica en la receta una especialidad farmacéutica genérica, sólo podrá sustituirse por otra especialidad farmacéutica genérica. 2. En estos casos, el farmacéutico anotará al dorso de la receta, la especialidad que dispense, la fecha, su firma y su rúbrica
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